Pre-NDAPre-BLA會議，你準備好了嗎？

（轉自公眾號：ALEON奧來恩）

作為創新藥研發公司，當在研新藥接近向FDA遞交新藥申請NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application）的時間點，就意味著你為驗證新藥或生物製品的安全性和有效性投入的大量的時間、金錢和其他資源即將有可能實現市場回報並造福患者。

當前最重要的目標是獲得FDA對NDA/BLA（以下簡稱NDA）及時並且順利的審評和最終批准，而精心策劃和執行的Pre-NDA/Pre-BLA （以下簡稱Pre-NDA）會議就是一種能夠幫助實現這一目標的重要途徑。

01為什麼Pre-NDA會議很重要？

Pre-NDA會議讓NDA申請人有機會向FDA審評團隊充分展示他們的NDA是完整並且有條理的，已為FDA審評做好了充分準備。另外，它還使申請人有機會讓FDA審評員提前熟悉擬申請適應症以及支援該適應症的所有研究、分析、資料展示和結果。不僅如此，申請人能夠透過Pre-NDA會議提前收到FDA對NDA申報資料格式與內容等相關問題的反饋，從而進一步最佳化和完善遞交的NDA申請。透過提前解決FDA關注的問題，可以節省大量審評時間和資源，並且能在最大程度上避免FDA在審評期間提出過多問題以及申請人對這些問題的回覆和資料增補。申請人在遞交NDA之前，如果未能與FDA進行Pre-NDA會議，可能會導致在申請審評期間出現不必要的延誤，並可能錯失在第一個審評週期（First Cycle Review）後的批准。

02FDA有關法規與指導原則

美國IND法規中對描述會議的章節（21 CFR 312。47）按照《處方藥使用者付費法案》（PDUFA）進行了相應修訂，正式承認了Pre-NDA型別會議能夠提供的機會和重要性。

迄今，FDA共釋出了3份獨立的指導原則，以幫助申請人準備Pre-NDA會議。它們分別針對申請中的CMC部分、PDUFA覆蓋的所有產品（大多數新藥）、以及在最新FDA會議指導檔案中專門針對《生物類似藥用戶付費法案》（BsUFA）管轄的產品（有關指導原則見本文資訊來源）。

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03Pre-NDA會議時間與日程安排

申請人應在計劃遞交NDA前2至6個月準備好與FDA開Pre-NDA會議。確切的會議時間應與FDA審評部門討論，因為會議時間可能會根據內容有所不同。一般來說，FDA建議CMC會議在NDA遞交前6個月，臨床會議在NDA遞交前至少2個月。

一旦透過與FDA的非正式溝通確定了會議的適當時間，下一步就是準備正式會議申請與會議背景資料（詳情見下一標題如何準備Pre-NDA 會議）。

根據FDA PDUFA 指導原則，Pre-NDA會議歸屬B類會議；對於生物類似藥產品，根據BsUFA指導原則，Pre-BLA會議被認為是BPD型別4會議。FDA將在21天內對B類（或BPD第4類）會議請求做出迴應，並在收到會議申請後60天內安排會議。其中，申報新藥的背景資料應在會議前至少30天提交。

04如何準備Pre-NDA會議

與其他型別的FDA會議一樣，這項會議的準備工作始於正式的會議申請。按照FDA的指導原則，該申請應包括有關產品的資訊（名稱、產品和申請號、化學結構）、適應症、申請型別（NDA/BLA/生物類似藥）、會議型別和目的（Pre-NDA CMC或Pre-NDA Clinical）、會議目標、需要與FDA諮詢的問題、計劃出席者和要求出席的FDA人員、建議的會議形式（面對面、電話會議、僅書面答覆）以及建議的會議日期。在提交會議申請後，申請人必須向FDA提交一份更詳細的會議背景資料。其內容應涉及Pre-NDA會議期間的討論主題，還應該涵蓋諸如NDA申報資料格式和整體內容、以及FDA對於成人和/或兒童患者的安全性和有效性證據的潛在問題。

05Pre-NDA會議討論的範圍

臨床及相關方面經常討論的內容：

擬遞交的NDA的格式和結構

確認EOP II會議上討論或提出的所有未解決的問題，隨後將在遞交的NDA或BLA中得到充分的解釋

擬定的適應症

確定和描述用於驗證安全性和有效性的研究

關鍵性臨床試驗的資料總結

優先審評和有關快速通道、突破性治療和孤兒藥認定的資訊（如適用）

臨床資料和臨床終點的型別以及合適的統計分析

申報資料的表格和資料的表述和格式

PREA（Pediatric Research Equity Act，《兒科研究平等法案》）的開發計劃（兒科研究計劃）

確定應該引起FDA關注或者申請人關注到的任何其他因素、潛在技術和法規問題

遞交時間

CMC的討論內容：

保證支援遞交NDA的所有工作都已協調安排，包括供應商需要提供的充分和及時的合作

討論III期研究中使用的研究用藥和擬上市的產品在生產、製劑和包裝方面的關係，並保證任何在EOP II會議上和FDA達成協議的比較或橋接研究已完成

保證遞交的申請中包含按照EOP II會議同意的方案產生的充足的穩定性資料

確保所有車間和裝置（如生產、檢測、包裝）在遞交NDA時做好接受核查的準備

申情人應充分利用Pre-NDA會議機會，獲得FDA對於以下內容可接受性的反饋：

關鍵性的臨床資料，包括在FDA審評NDA期間才能提交的最新資料

化學成分、生產製造和質量控制（Chemistry， Manufacturing and Controls， CMC）資訊，特別是穩定性資料

有效性綜合總結（Integrated Summary of Effectiveness，ISE）和安全性綜合總結（Integrated Summary of Safety，ISS）的內容 （如適用）

06FDA在Pre-NDA會議上的反饋

根據PDUFA，FDA為審評與審批NDA的時間制定了績效目標。因此，FDA安排和舉行Pre-NDA會議，也是為了更好應對這些績效目標所面臨的挑戰，特別是面對在10個月（或更短時間內）完成NDA標準審評並做出批准與否決定的挑戰。Pre-NDA會議反饋的重點也是確保將要遞交的NDA申請是完整並且有條理的，以便FDA能在規定的時間內完成審評並做出合適的決定。

常見的反饋包括以下內容：

確認計劃遞交的NDA申報資料中安全性和有效性資料是充分的。如果不充分，需要進一步確認要採取哪些措施

確認申請中非臨床資料是否充分。如果不充分，確認還需要提供哪些資料。如果需要進一步提供資料，是否可以在FDA審評過程中作為一項增補加入

要求包括一項或多項統計分析（無論是有效性或安全性分析）

要求檢查一個或多個額外的或改進的臨床療效終點

要求包括額外的、或修改的資料展示，特別是安全性分析的資料展示

要求準備或修改兒科研究計劃

要求進行額外的化學分析和/或更詳細的化學規格資訊和質量標準

要求提供原料藥/製劑額外的穩定性資料

要求對原料藥/製劑的生產過程進行更詳細的描述

會議結束後，申請人應該清楚瞭解FDA對遞交的NDA內容和格式的期望，以及該申請是否已準備好提交和成功的可能性。對於可能在會議後的準備和審評過程中可能出現的問題，申請人應該從Pre-NDA會議與FDA討論中知道需要進一步採取哪些措施來解決他們的擔憂。

07總結和結論

創新化藥、生物製品以及生物類似藥的申請人在遞交NDA/BLA申請前，透過與FDA舉行Pre-NDA/Pre-BLA會議，使審評人員熟悉即將遞交的NDA/BLA申請，並且能得到FDA對格式和內容等相關問題的反饋。如果申請人選擇不開或不能充分準備Pre-NDA/Pre-BLA會議，當審評期間發現內容和格式問題時，有可能造成不必要的延誤甚至影響最後的審批決定。奧來恩經驗表明，申請人在NDA/BLA計劃活動中花費時間和精力去充分準備與FDA召開的Pre-NDA/Pre-BLA會議，對於新藥上市的成功獲批是非常值得和必要的。

08奧來恩如何幫助您獲批新藥？

透過與FDA召開Pre-NDA/Pre-BLA會議，避免FDA在審評期間提出過多問題以及由於申請人對這些問題的回覆和資料增補而可能產生審評的延誤，是成功完成FDA審評，早日獲批上市的重要策略之一。奧來恩作為領先的全球藥政法規事務諮詢公司，團隊成員具有醫學、藥學、化學、生物、藥理學、臨床藥理學等專業背景，已經為許多創新藥研發公司多次成功籌備並舉行與FDA的各種型別會議，其中包括Pre-NDA/Pre-BLA會議。同時，憑藉多年FDA、NMPA、EMA以及其他主要國際市場藥政法規與註冊專長、以及在FDA和製藥行業從業經驗，積累了豐富的IND、NDA/BLA的成功審評和申報經驗。我們已經幫助眾多客戶準備了美國、中國、歐洲等地區的IND申請，申報成功率100%。奧來恩將會助力加快您的新藥研發並早日成功上市、造福患者。

資訊來源：

［1］ 21 CFR 312。47， Meetings。

［2］ FDA Guidance for Industry： IND Meetings for Human Drugs and Biologics Chemistry， Manufacturing， and Controls Information。 May 2001。

［3］ FDA Guidance for Industry： Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of PDUFA Products （Draft）。 December 2017。

［4］ FDA Guidance for Industry： Formal Meetings Between the FDA and Sponsors or Applicants of BsUFA Products。 June 2018。