小譯說醫學：99%藥品註冊申請都會遇到哪些問題？

2002年10月15日，第一版《

藥品註冊管理辦法

》（試行）

審議透過，到如今已有近20個年頭，每年都有大量的藥品進行註冊，如今

審評標準體系更加完備，流程導向審評體系更加科學，審評體系和審評能力現代化建設持續推進，醫藥產業創新能力和高質量發展進一步增強。

2021年，國家藥品監督管理局藥品審評中心受理註冊申請11658件，同比增長13。79%。其中藥品註冊申請經技術審評後審評結論為不批准/建議不批准的註冊申請542件，359件屬於因申請人未能在規定時限內補充資料的情形，佔全年不批准/建議不批准總量的66。3%；183件註冊申請主要存在申報資料無法證明申請註冊藥品的安全性、有效性或質量可控性等缺陷問題。

今天重點給大家講解下藥品註冊申請存在的主要問題及分析。

一、主要問題

1.研發立題方面

這方面問題主要存在於早期開發品種（IND階段）和某些仿製藥及補充申請的開發立項階段。具體包括：藥物研發的臨床定位不清，適應症選擇不合理；劑型或給藥途徑選擇不合理；已有研究資料提示藥效作用不明顯，作用靶點和機制不清晰，成藥性風險高；聯合用藥違背臨床診療和用藥原則，或缺乏有效性和安全性研究資料支援；已有的研究資料不支援已上市品種的改良開發；仿製藥研發的參比製劑因安全有效性問題已撤市；補充申請變更事項缺乏科學性和合理性。

2.有效性方面

這方面問題在上市註冊申請中比較常見。具體包括：已有的臨床研究資料尚無法證明品種的有效性；已開展的臨床研究存在試驗方案或者研究質量控制問題，無法評價受試品種的有效性；仿製藥人體生物等效性試驗結果表明和參比製劑不等效；化學藥註冊分類第3類的上市註冊申請缺乏境內有效性臨床資料。

3.安全性方面

藥物安全性方面問題存在於藥物開發的各個階段。具體包括：早期（IND階段）研究結果提示毒性明顯或者安全窗過於狹窄，難以進入臨床開發或提示應用於臨床可能綜合獲益非常有限；臨床前安全性研究方法或研究質量控制問題，或者研究資料不充分，不足以支援後續臨床開發；已有的臨床研究資料顯示存在嚴重不良反應，臨床應用獲益和風險比值不合理；化學藥註冊分類第3類的上市註冊申請缺乏境內安全性臨床資料。

4.質量可控性方面

這方面問題常見於仿製藥的開發。具體包括：藥學研究存在嚴重缺陷，無法證明產品的質量可控性；申報資料無法證明仿製藥與參比製劑質量的一致性；各開發階段的研究受試樣品不一致；樣品穩定性研究結果、原料藥起始物料選擇等不符合仿製藥上市技術要求；仿製藥未按規定使用具有合法來源的原料藥；樣品複核檢驗不符合規定或檢驗方法存在嚴重缺陷。

5.合規性方面

這方面問題常見於經註冊核查和註冊檢驗的註冊申請。具體包括：註冊核查中發現研究資料存在真實性問題；註冊核查中發現其他影響產品質量的重大缺陷；註冊核查抽樣檢驗不合格。

6.其他方面

具體包括：未按溝通交流時監管方提出的要求和標準提供研究資料或補充完善研究專案；審評中發現研究內容缺項，無法支援註冊申請事項；藥品說明書修訂補充申請不符合說明書撰寫要求和管理規範；用於支援變更補充申請的文獻依據或者研究資料支援不足。

二、與往年情況的比較

總體上看，2021年註冊申請存在的主要問題，在分類、具體表現等方面與往年具有較大的相似性。但也出現了一些變化，主要包括：

1.出現的新問題

申請人未按在臨床試驗申請前溝通交流時監管方提出的補充資料要求提交研究資料，導致審評過程中發現IND研究內容缺項。根據現行《藥品註冊管理辦法》第八十八條規定，申請人在藥物臨床試驗申請的審評期間不得補充新的技術資料，致使審評不透過。

上述情況主要由於申請人未注意依據現行《藥品註冊管理辦法》在審評期間不得補充新的技術資料，在提交註冊申請資料時忽視了溝通交流中已明確的應提交的研究資料。此類情形是過往導致無法獲批的原因中很少見到的。

2.基於某些問題而不批准的品種數量發生變化

一是2021年沒有出現因未進行溝通交流而不批准的註冊申請；二是因缺乏境內有效性、安全性臨床資料而未獲批准的化學藥註冊分類第3類上市註冊申請數量較往年明顯增加；三是因合規性問題而未獲批准的註冊申請數量較往年有減少趨勢；四是開發立題合理性問題未獲批准的註冊申請數量增加趨勢明顯。上述情況和註冊申請過程中溝通交流管理要求，以及現行《藥品註冊管理辦法》實施後化學藥註冊分類第3類上市註冊申請審評結論管理要求的調整有關。

三、啟示和建議

對近期註冊申請存在的主要問題進行梳理分析，可以從中得到啟示，併為參與藥物研發、註冊、監管的各方提供參考建議。

1.充分重視藥物開發題依據

藥物開發應立足於臨床需求，尤其應重視解決未被滿足的臨床需求問題；應以臨床價值為導向，充分重視同類創新藥開發的優勢問題，避免群體化、低水平、重複性創新；應充分評估改良型新藥的臨床價值和優勢；變更補充申請應遵循必要性與合理性原則等。

2.利用好溝通交流機制

在已有的溝通交流機制下，申請人除了在藥物開發過程的各關鍵節點提出溝通交流申請，還可以加強在研發其他環節和審評審批過程中的溝通交流；溝通交流應基於問題，解決問題，就關注的問題達成共識，消除資訊不對等，不宜將溝通交流和行政審批程式等同起來；對於溝通交流達成的共識，各方應予以充分遵循。

3.加強創新藥物開發的前期基礎研究

某些新機制、新靶點宜做充分的成藥性評估，開展儘可能多的概念驗證研究，以降低後續開發風險，以免造成研究資源浪費；創新藥商業開發策略應建立在科學性基礎上，重視成藥性證據鏈的完整性；應遵循藥物開發的科學邏輯，循序漸進，儘量減少非科學因素對開發程序的干擾。

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