【藥學】海洋微生物來源粉蝶黴素類抗腎癌先導物成藥性研究取得重要進展

近日，

南方醫科大學

藥學院

唐斕

教授團隊和

中科院南海海洋研究所、南方海洋科學與工程廣東省實驗室(廣州)周雪峰、劉永宏

研究員團隊合作，在藥物化學國際權威期刊

Journal of Medicinal Chemistry

上發表了題為“

LXR-mediated regulation of marine-derived piericidins aggravates high-cholesterol diet-induced cholesterol metabolism disorder in mice”

的研究論文，併入選當期封面文章（Supplementary Journal Cover）。這是合作團隊繼海洋微生物來源粉蝶黴素類天然產物研究、抗腎癌篩選和作用機制研究之後（ 點選閱讀詳細 ）

［1，2］

，

在藥物先導物的肝毒性靶點和ADME成藥性研究中取得的又一重要進展。

Supplementary Journal Cove

粉蝶黴素類苷元化合物PA和糖苷化合物GPA具有顯著的抗腎癌活性，但對腎癌模型小鼠具有一定的肝毒性。本研究

透過蛋白組學和轉錄組學的交叉分析發現PA毒性靶點為苷元類直接結合肝臟核受體LXRα

，調控CYP7A1和LDLR，增加膽固醇吸收並抑制其代謝，加劇肝臟膽固醇堆積，

引起小鼠肝細胞的線粒體毒性導致細胞凋亡

。PA和GPA的藥動學結果表明PA可聚集在肝臟產生肝毒性（肝臟藥物濃度達血漿29倍），而GPA在肝臟內轉化為PA（轉化率高達29。6%）。將PA類的5個苷元和12個糖苷化合物與LXRα做SPR和分子對接實驗，發現糖基的存在阻礙化合物與LXRα蛋白結合，闡明瞭GPA無LXRα結合活性，但在肝臟轉化為苷元產生肝損傷的重要原因。同時，利用人肝微粒體酶和重組人CYP/UGT純酶孵育體系證實PA主要發生II相代謝，UGT1A7、1A8、1A9和1A10是其主要代謝酶（代謝率均>40%）。

PA/GPA毒理機制示意圖

綜上，本研究聯合多組學技術，基於藥物ADME/T特性闡明瞭粉蝶黴素類藥物先導物的抗腎癌新機制和藥物毒效關係，證實GPA比PA具有更優的成藥性。合作團隊多年來圍繞海洋微生物藥用資源，篩選並高效挖掘新穎藥物先導化合物，利用化學基因組學技術等技術進行新靶標新機制研究，並引入早期ADME/T研究，對候選藥物進行早期成藥性評價，為海洋來源新型抗腎癌藥物研發奠定了基礎。

周雪峰

研究員和

唐斕

教授為本論文共同通訊作者，南方醫科大學博士生

梁至

為第一作者。本研究得到了廣東省重點研發計劃、廣東省海洋經濟發展（海洋六大產業）專項和國家自然科學基金的資助。

LXR-Mediated Regula

tion of Marine-Derived Piericidins Aggravates High-Cholesterol Diet-Induced Cholesterol Metabolism Disorder in Mice

Zhi Liang， Yulian Chen， Tanwei Gu， Jianglian She， Fahong Dai， Huanguo Jiang， Zhikun Zhan， Kunlong Li， Yonghong Liu， Xuefeng Zhou*， and Lan Tang*

J。 Med。 Chem

。，

2021

，64 ， 9943–9959， DOI： 10。1021/acs。jmedchem。1c00175

參考文獻：

1。 Zhou Xuefeng#，*； Liang Zhi#； Li Kunlong； Fang Wei； Tian Yuanxin； Luo Xiaowei； Chen Yulian； Zhan Zhikun； Zhang Tao； Liao Shengrong； Liu Shuwen； Liu Yonghong； Fenical William； Tang Lan*。 Exploring the natural piericidins as anti-renal cell carcinoma agents targeting peroxiredoxin 1。 J。 Med。 Chem 。，

2019

，62 ， 7058−7069。

2。 Li Kunlong， Liang Zhi， Chen Weihao， Luo Xiaowei， Fang Wei， Liao Shengrong， Lin Xiuping， Yang Bin， Wang Junfeng， Tang Lan，* Liu Yonghong，* and Zhou Xuefeng*。 Iakyricidins A‒D， antiproliferative piericidin analogs bearing carbonyl group or cyclic skeleton from Streptomyces iakyrus SCSIO NS104。 J。 Org。 Chem。 ，

2019

，84 ， 12626−12631。

導師介紹

唐斕博士，女，教授，博士生導師，南方醫科大學藥學院藥劑系主任，廣東省青年拔尖人才、珠江科技新星，獲廣東省優秀博士學位論文。2008-2009年在美國休斯頓大學藥學院從事多酚類天然活性成分的藥物代謝研究。迄今為止已經對300多種天然產物進行藥物代謝分析。目前研究領域為：藥物毒代/藥代動力學研究；基於多組學的代謝酶/轉運體肝腎調控網路與天然產物毒效關係研究；基於藥物ADMET特性的新藥靶點篩選及新藥研發。在本領域權威期刊上發表第一/通訊作者SCI論文32篇（總影響因子超過150，平均IF>5。0），被國際引用1363次，h-指數23。

周雪峰，中國科學院南海海洋研究所研究員，中國科學院大學博導，廣東省傑青、省特支計劃青年拔尖人才。2008年在華中科技大學同濟醫學院獲得博士學位後加入南海海洋所劉永宏學科組，2014-2015年在美國加州大學聖地亞哥分校（Fenical課題組）進行訪問學者研究。主要研究方向為海洋微生物來源新穎天然產物和藥用先導化合物的發現、最佳化和成藥性評價。在 J Med Chem， Brit J Pharmacol， J Org Chem， J Nat Prod 等期刊發表第一/通訊作者SCI論文50篇，獲授權專利7件。任中國藥學會海洋藥物專業委員會委員，廣東海洋協會海洋生物分會秘書長等。

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