原來大腦有兩套GPS！張生家實驗室發現海馬外全新空間導航系統

2014年，諾貝爾生理或醫學獎頒給了英國倫敦大學學院的神經生物學家 John O’Keefe 以及挪威科技大學的神經生物學家 May-Britt Moser 和 Edvard Moser， 以獎勵他們“在大腦中發現形成定位系統的細胞”所作的貢獻。

John O’Keefe發現了大腦空間定位系統的第一個組成部分，即

“位置細胞”

。

1971年，John O’Keefe實驗室透過在海馬的電極記錄實驗發現，海馬裡有一類細胞，每當大鼠經過空間相同的特定地點時，這種細胞總會被啟用，他把它們命名為“位置細胞”（place cell），並認為海馬是空間認知地圖的載體。

2005年，他的學生，May-Britt Moser和Edvard Moser在內嗅皮層發現了空間導航系統的另一關鍵組成——“網格細胞”（grid cell）。

他們發現，當大鼠跑過空間的某幾處分散的位置時， 網格細胞都會特異性地放電，而這些放電位點連線起來組成了正六邊形網格，所有的網格細胞聯合起來形成一個座標系，使空間導航成為可能。

John O’Keefe發現了大腦空間定位系統的第一個組成部分，即“位置細胞”。

1971年，John O’Keefe實驗室透過在海馬的電極記錄實驗發現，海馬裡有一類細胞，每當大鼠經過空間相同的特定地點時，這種細胞總會被啟用，他把它們命名為“位置細胞（place cell）”，並認為海馬是空間認知地圖的載體。

2005年，他的學生，May-Britt Moser和Edvard Moser在內嗅皮層發現了空間導航系統的另一關鍵組成——“網格細胞”（grid cell）。

他們發現，當大鼠跑過空間的某幾處分散的位置時， 網格細胞都會特異性地放電，而這些放電位點連線起來組成了正六邊形網格，所有的網格細胞聯合起來形成一個座標系，使空間導航成為可能。

從最初發現位置細胞至今的四十多年間，神經科學領域一致認為，大腦內關於空間導航的系統主要存於海馬和內嗅皮層兩個腦區。

世界上很多實驗室先後在海馬區域和旁側海馬區域（內嗅皮層等）發現和驗證了各種關於描述空間特徵的細胞，比如位置細胞，網格細胞，邊界細胞，頭方向性細胞和速度細胞等，而其它腦區是否存在有空間導航功能的細胞，我們還不得而知。

近些年來，有一些實驗室依稀報道了在非海馬-內嗅皮層區域發現一些像位置細胞一樣放電規律的神經元，有的實驗室在大鼠的屏狀核和後頂葉皮層等區域發現了這類神經元，還有的實驗室在猴子的感覺運動皮層也發現了類似位置細胞放電活動。

不過這些實驗都對此類現象缺乏系統完善性的描述和研究。另一方面，臨床研究發現，內側顳葉包括海馬和內嗅皮層區域受損的病人，他們的空間導航能力並沒有受到影響，提示空間導航並不需要海馬和內嗅皮層的參與，大腦中可能存在一個尚未發現的GPS。

近些年來，有一些實驗室依稀報道了在非海馬-內嗅皮層區域發現一些像位置細胞一樣放電規律的神經元，有的實驗室在大鼠的屏狀核和後頂葉皮層等區域發現了這類神經元，還有的實驗室在猴子的感覺運動皮層也發現了類似位置細胞放電活動。不過這些實驗都對此類現象缺乏系統完善性的描述和研究。

另一方面，臨床研究發現，內側顳葉包括海馬和內嗅皮層區域受損的病人，他們的空間導航能力並沒有受到影響，提示空間導航並不需要海馬和內嗅皮層的參與，大腦中可能存在一個尚未發現的GPS。

▲海馬-內嗅皮層中表徵空間資訊的各類細胞。

近日，來自國內陸軍軍醫大學新橋醫院

張生家

實驗室（

龍曉陽

博士為本文的第一作者）在冷泉港實驗室預印本網站 bioRxiv上線上刊登了題為

A novel somatosensory spatial navigation system outside the hippocampal formation

的研究論文，顛覆了神經科學領域幾十年來的關於大腦空間導航系統的傳統認知，第一時間引發了國際神經科學界的熱議。

這項研究發現，在大腦的軀體感覺皮層（somatosensory cortex）存在著一個全新的空間導航系統，這是除了傳統的海馬-內嗅皮層外，第一個發現有完整的空間導航系統功能的單個腦區。

軀體感覺皮層在大腦中的功能被廣泛地認為是負責感受軀體、四肢、頭面部淺部的痛覺、溫覺和觸覺等感知覺。

而在該研究中，他們在軀體感覺皮層系統地記錄和分析了跟空間特徵相關的細胞放電活動，發現了這個腦區也存在位置細胞，頭方向性細胞，邊界細胞，網格細胞和聯合細胞等，而這些種類的細胞與海馬和內嗅皮層中表徵空間資訊的經典空間定位細胞相似。

01

位置細胞

研究人員讓大鼠自由探索一個正方形的空間環境，同時用頭戴式多通道步進微電極記錄軀體感覺皮層第4、5、6細胞層的神經元放電活動。

記錄結果表明，有大約8。4%（p＜。001）的神經元放電展現出了位置特異性，即具有明顯的位置野（place field）——只要大鼠經過特定的位置時，相應的細胞就會放電，其放電特性類似於前人在海馬中記錄到的位置細胞，都受到theta節律振盪調控並具有相移特性。

02

頭方向性細胞

當鼠的頭部朝向特定方向時，某一類神經元的放電頻率會特異性地快速升高，稱為“頭方向性細胞（head-direction cell）”，此類細胞最初是由美國James Ranck實驗室在海馬體的 dorsal presubiculum（背側前下託）發現的。

本研究透過追蹤在大鼠頭上錨定的兩個大小不同的LED燈來計算鼠的頭朝向，與記錄到的電生理訊號做相關分析發現，在軀體感覺皮層中也有類似的頭方向性細胞。

03

邊界細胞

對曠野中的動物來說，邊界是非常有價值的資訊。

利用這一點，研究人員透過改變環境邊界與動物的距離，來看軀體感覺皮層是否也有“邊界細胞”（border cell）。實驗結果證明，在嚴格的統計學檢驗條件下（p＜。001），有大約3。5%的細胞展現出了對邊界的特異性編碼。

04

網格細胞

May-Britt Moser 和 Edvard Moser實驗室2005年在內嗅皮層發現的網格細胞是大腦GPS系統最重要的部分之一，這種細胞在空間中多個位點特異性放電，而這些放電位點連起來則剛好組成正六邊形網格狀，多個網格細胞則可以把空間中的二維平面描成優美奇異的網格蜂巢狀。

張生家實驗室在軀體感覺皮層發現了典型的網格細胞，同時還發現了不那麼規則對稱的網格細胞，且兩種放電模式混搭在一起，比起內嗅皮層的規則放電模式來說更為多元化。

05

聯合細胞

最後，透過聯合分析前面四種表徵空間不同特徵的細胞，研究人員還發現，與海馬-內嗅皮層一樣，體感皮層也存在典型的聯合細胞（conjunctive cell）。

聯合細胞具有多種空間資訊表徵能力，例如，有的表徵位置資訊的細胞，同時也會在特定的頭部朝向時放電。

除了這種組合外，研究人員還觀察到邊界-頭方向性細胞、網格-頭方向性細胞和不規則網格-頭方向性細胞其它三種組合。

總的來說，該研究首次發現了在軀體感覺皮層中存在有各種表徵空間特徵資訊的神經元，這些細胞與之前在海馬-內嗅皮層系統中發現的經典空間定位細胞有類似的放電規律。

新的發現問世，也提出了很多新的問題，比如：為什麼大腦需要兩套不同的空間導航系統？軀體感覺皮層的導航系統跟海馬-內嗅皮層的導航系統有什麼聯絡和區別？

另外在軀體感覺皮層內部，位置細胞的位置訊號如何跟網格細胞的訊號進行互動進而編碼空間位置？為什麼比起內嗅皮層裡經典的網格細胞訊號模式，在軀體感覺皮層裡的網格訊號更具多樣性？這是否意味著後者攜帶編碼了更復雜的空間資訊？在發育過程中，這些細胞是如何產生功能分化的？以及在軀體感覺皮層內部拓撲結構上是如何組織的？

這些新的問題出現，意味著這項研究可能會在神經科學開闢出一個全新的領域。

張生家教授實驗室的這項突破性的、系統性的新發現不僅擴充套件了傳統空間導航系統的理論，還對一些神經退行性疾病如阿爾茲海默病的研究和治療提供了新的靶區。

同時，深入研究軀體感覺皮層編碼空間認知和記憶的演算法機制，也將對腦機互動等交叉領域學科提供重要的啟發意義。

作者：沐陽

編輯：朱穎婕 謝婉吟（實習）