晝夜節律紊亂增加癌症風險，體溫調節為關鍵分子橋樑

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作者：Lily

導讀：晝夜節律紊亂是現代社會的一個突出特徵，已被世界衛生組織（WHO）指定為潛在致癌物質。然而，晝夜節律紊亂和癌症風險升高之間有著什麼樣的生物學機制？目前，人們對此尚未探索出明確答案。近日，一項來自美國斯克裡普斯研究所（全球頂尖生物科學研究院）的研究表明，晝夜節律紊亂與癌症之間的聯絡與體溫有關，表明熱休克蛋白家族成員訊號傳導的慢性升高可能是晝夜節律紊亂和癌症風險增加之間的關鍵分子聯絡。

晝夜節律（circadian rhythmicity）為一種進化分子機制——根據自然光支配生理時間調節以維持體內穩態。大量研究表明，長期晝夜節律紊亂會促發多種慢性疾病，並增加癌症發生風險。例如，一些動物和人類研究結果表明，透過環境或遺傳手段破壞晝夜節律會增加患肺腺癌（LUAD）的風險；有顛倒晝夜生活習慣的人具有更高的癌症發病風險。然而，科學家們對於晝夜節律紊亂與癌症發病風險之間的確切生物學機制仍然知之甚少。

2022年9月29日，美國斯克裡普斯研究所 Katja A。 Lamia教授及其團隊在Science Advances 期刊發表了題為“Circadian disruption enhances HSF1 signaling and tumorigenesis in Kras-driven lung cancer” 的研究論文。該研究表明，晝夜節律紊亂使得小鼠肝臟和肺部的基因表達發生改變，且導致小鼠生長的腫瘤數量變多；同時發現，熱休克因子 1（HSF1）訊號的慢性升高很可能為晝夜節律紊亂和癌症風險增加之間的關鍵分子橋樑。

https：//www。science。org/doi/10。1126/sciadv。abo1123

晝夜節律紊亂增加Krasg12d驅動的肺腫瘤負擔

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為了模擬功能性晝夜節律系統的慢性破壞，研究團隊使用了CJL模型（即慢性時差反應，chronic jetlag），包括每 2 或3 天重複一次 8 小時的光相位提前——這種光照方案模擬了人類在輪班工作中面臨的晝夜節律干擾。如預期的那樣，在晝夜節律紊亂的干擾下，小鼠的肺部、肝臟和脾臟中的核心時鐘基因喪失了週期性表達。與此同時，生物鐘的組成部分在蛋白質水平上也遭受嚴重破壞。

為了研究光誘導晝夜節律紊亂對肺腫瘤發生的影響，研究者使用了 Krasg12d驅動的肺腫瘤小鼠模型 （簡稱「K 鼠」），該模型具有自然發生的、Kras驅動的肺癌的許多臨床特徵。在模型構建25周後，研究者觀察到CJL 條件下小鼠的腫瘤負擔顯著增加約68%——這種增加歸因於腫瘤數量增加，而不是腫瘤的大小。這表明，在此模型中，CJL影響了腫瘤進展的早期事件。

HSF1 的節律性積累和轉錄活性受到晝夜節律紊亂的干擾

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基於轉錄組資料，研究人員探索了在腫瘤和肺中持續受晝夜節律紊亂影響的基因調控網路。結果發現，在晝夜節律紊亂的 K 鼠組織中，編碼各種熱休克蛋白（HSPs）的基因表達上調。此外，基因集富集分析和qPCR轉錄本分析也一步支援了晝夜節律紊亂導致這些樣品中 HSF1介導的熱休克反應升高的觀點。

HSF1可以對體內溫度的變化做出反應，以增強細胞的蛋白酶平衡能力，防止潛在毒性蛋白聚集物的病理積累。有研究表明，在小鼠肝臟中，HSF1水平每日會隨體溫節律波動——因此HSF1也被作為一種晝夜節律轉錄因子。

為了確定肺組織中是否也存在上述情況，並評估晝夜節律紊亂對HSF1的影響，研究者檢測了肺 HSF1 蛋白水平的變化。結果表明，正常情況下，肺 HSF1 蛋白水平表現出強烈的節律振盪；然而，經CJL 處理後，這種節律的振幅被減弱，但相位被保留（或僅輕微偏移），導致 HSF1 在光照開始時的積累增強。來自不同佇列小鼠的 HSF1 靶基因的表達譜也反映了 HSF1 節律的改變。這些結果表明，晝夜節律紊亂擾亂了肺中 HSF1 轉錄活性的穩態調節，這可能與其他致癌因素結合導致腫瘤啟動增強。

HSF1 訊號通路影響人類 KRAS 突變型肺癌

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為了探究HSF1對人類肺腺癌的潛在影響，研究者使用一種直接靶向HSF1的抑制劑（DTHIB）治療人類肺癌細胞系。該抑制劑已被證明可以刺激 HSF1 核降解並抑制前列腺癌異種移植瘤的生長。他們發現，DTHIB 以劑量依賴性的方式減緩了兩種具有 KRASG12D 雜合子突變的人肺腺癌細胞系的生長，DTHIB 治療後肺癌細胞的增殖顯著下降。這些結果共同表明，HSF1是KRAS 驅動的兩種人類肺腺癌細胞模型中細胞增殖的重要貢獻者。

該研究的通訊作者Katja Lamia博士解釋道，一般情況下，人們在睡覺時，體溫會在一到兩度的範圍內變化。如果經歷晝夜顛倒的人沒有這種正常變化，那麼就可能會干擾HSF1途徑的正常運作，並最終導致機體出現更多的失調。更為糟糕的是，癌細胞也是利用了HSF1途徑為自己“謀福利”，從而產生突變和錯誤摺疊的蛋白質。這意味著HSF1訊號的長期升高可能是晝夜節律紊亂和癌症風險增加之間的一個關鍵分子環節。

這些發現不僅有助於人們進一步理解晝夜節律如何影響癌症，還提供了一種保護更脆弱的風險群體的預防性方法。例如：對體溫的無創監測有望最佳化夜班工作者的時間表，進而阻止這種可能導致癌症的晝夜節律失調。

參考資料：

https：//www。science。org/doi/10。1126/sciadv。abo1123

注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。