雙抗ADC走向創新舞臺，野心與危險

圖片來源@視覺中國

文｜氨基觀察

隨著ADC賽道變得越來越擁擠，部分玩家寄希望於創新出奇蹟。

將兩個腫瘤領域的當紅技術ADC、雙抗結合，研發一款雙抗ADC似乎是個可行的辦法。

一些藥企開始期待著，兩個超強技術碰撞後，能夠擦出更大的火花，將腫瘤君暴打在地。

不過，創新藥研發不是遊戲，靠疊buff就能成功通關。

就像是天平的兩端，ADC與雙抗兩個超級巨頭攜手之後，問題出現了：

如果下手太重，容易將人體的正常細胞也打得落花流水，下手太輕又容易放走“壞蛋”。

“平衡之道”向來是一門學問。遺憾的是，在雙抗ADC領域，這門學問似乎還無人百分百掌握。

01 充滿潛力的組合

ADC藥物是今年最火的賽道，沒有之一。

從年頭到年尾，ADC賽道的熱度從未停歇。即便到12月的最後幾天，全球大藥企安進、默克依然忙著 “衝業績”，紛紛重金引進ADC藥物。

面對賽道的爆火，部分創新藥玩家開始考慮另闢蹊徑，雙抗ADC應運而生。

雙抗ADC分為兩類，一類是針對兩個靶點的ADC藥物，提高藥物的打擊範圍。

比如EGFR和HER3靶點的結合，可以使得ADC藥物同時靶向並結合腫瘤細胞的EGFR和HER3靶點。當前，百利藥業的EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1便已進入臨床階段。

另一類是雙表位ADC藥物，即針對同一靶點的不同表位。為什麼要同時針對兩個表位呢？

我們知道，ADC的作用機制是，抗體與腫瘤細胞上的抗原特異性結合，然後被腫瘤細胞內吞；藥物在被吞噬後降解，最終在細胞內釋放毒素以殺死癌細胞。

在這個過程中，決定ADC療效的一個關鍵因素，在於藥物被內吞的效率。這不難理解，如果無法進入敵人內部，ADC的殺傷效果也就無從談起。

不過，許多潛在的ADC靶點，要麼內吞效率太低，要麼是被腫瘤內吞後走了一個迴圈，最終又完整地返回細胞表面，無法將毒素在癌細胞中釋放，導致藥物難以起作用。

面對這一問題，雙表位ADC的優勢就此凸顯。雙表位ADC藥物，可以透過兩隻手，與內化較差和內化較好的抗原結合。簡單來說，透過“好學生帶差學生”的策略，提高藥物整體內化效率。

強強聯合的好處不僅限於此。理論上，雙表位ADC還能克服藥物的耐藥性問題。

拿HER2耐藥患者來說，不少晚期乳腺癌患者，會逐漸對一線治療用藥HER2單抗出現耐藥進而導致疾病進展。

HER2單抗出現耐藥性的原因之一，是腫瘤細胞表面HER2的受體缺失或表達下降。

而雙表位ADC，能夠同時與HER2兩種不同表位的結合。這也意味著，即便一種表位出現缺失，雙表位ADC還能透過與另一表位的結合進入癌細胞，以克服單靶點表達下降導致的耐藥問題。

鑑於雙抗ADC的多種優勢，越來越多的藥企開始湧入這一領域。

全球範圍內，Zymeworks、Sutro Biopharma、ImmunoGen等藥企都佈局了雙抗ADC的研發。

在國內，佈局雙抗ADC的玩家也在日益增多。

今年10月，康寧傑瑞的HER2雙抗ADCJSKN-003開展Ia/Ib期臨床研究。12月以來，正大天晴、軒竹生物也紛紛開啟對HER2 ADC的佈局。

雙抗ADC賽道，肉眼可見的熱鬧了起來。

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不過，熱鬧背後，雙抗ADC也存在著無法掩飾的隱憂。

創新藥研發不是簡單的算術題，背後涉及到複雜而精巧的作用機制，大力出奇跡的戲碼在創新藥研發賽道並不總是成立。

作為一項新興技術，雙抗ADC的發展談不上明朗，在這一領域的兩位前輩接連翻車。

阿斯利康是雙抗ADC的先驅之一，其研發過一款雙表位雙抗ADC藥物MEDI4276，可以同時作用於HER2的39S表位和ECD4表位。

臨床前資料顯示，MEDI4276在對T-DM1獲得性耐藥的HER2陽性腫瘤模型和的HER2表達較低的細胞系中具有抗腫瘤活性，同時對於曲妥珠單抗和帕妥珠單抗耐藥患者也均顯示出了良好的效果。

不過，在效果增強的同時，MEDI4276的毒性問題難以迴避。

在一期臨床，47名接受治療的晚期HER2過度表達乳腺癌和胃癌患者中，有21。3%的患者都出現了轉氨酶升高，也就是超五分之一的患者出現肝損傷，還有5 名患者因藥物相關不良事件而中斷治療。

當最大耐受劑量超過0。9 mg/kg時，有兩名患者劑量限制性毒性。這也意味著，藥物的劑量將無法再提高，安全視窗極低。

MEDI4276之所以出現這一問題，原因或在於毒素的選擇失當。其選擇了微管蛋白抑制劑作為毒素，微管蛋白本就具有肝臟富集和肝毒性，再加之雙表位帶來的靶向毒性，最終使得藥物因安全問題翻車。

不過，MEDI4276年代久遠，彼時第三代ADC都還未上市，在這一背景下，一款超前的雙抗ADC的失敗也能理解。

但在如今，ADC與雙抗技術日益成熟的背景下，雙抗ADC另一先驅ZW49的折戟，無疑更使得人們對雙抗ADC技術缺乏一些信心。

Zymeworks管線中的ZW49，也是一款能同時結合HER2不同表位的HER2雙抗 ADC。

在安全性上，ZW49並未出現太嚴重的不良反應。大多數與治療相關的不良事件（TRAE）為1級或2級。但遺憾的是，ZW49把握住了安全性的船帆，卻沒能把握住有效性船帆。

今年9月4日，公司在2022年ESMO摘要披露了ZW49治療HER2+患者的一期臨床資料。

結果顯示，ZW49的療效並不理想，29名接受2劑治療的患者，ORR（客觀緩解率）僅為28%。

要知道，在HER2 ADC領域，最能打的DS8201，各適應症ORR基本都超過50%。ZW49的臨床資料，甚至“打不過”國產ADC。雖然ZW49仍然存在於Zymeworks管線中，但人們對它的期待已經大打折扣。

可以說，雙抗ADC的有效性和安全性抉擇就如同一個精確的天平，在帶來更好療效的同時也可能帶來嚴重副作用，讓藥物治療窗過窄。

但若是過於偏向安全性，又可能失去療效。如何讓二者維持一個微妙的平衡，是一個頗具難度的挑戰。

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療效和安全性之間的平衡，絕非雙抗ADC所面臨的唯一問題。在雙抗ADC研發過程中，還有著許多阻礙。

比如，缺乏足夠的“骨架” “用於快速構建穩定表達的雙抗ADC分子。畢竟，可用於雙抗構建的抗體骨架分子少，靶點非常集中，僅有HER2、HER3、EGFR、MUC1等少數靶點。

再比如，從生產過程來看，雙抗生產由於錯配導致效率低下，生產難度本就不小，如今再加上覆雜的ADC，進一步增加了生產過程的難度和挑戰。

可以預想，雙抗ADC的發展之路，不會走的太容易。但可以肯定的一點是，雙抗ADC仍然是一個充滿希望的領域。

不過，話又說回來，雙抗ADC研發路上唯一需要解決的，無非就是創新藥研發過程中一個個具體問題。

回顧雙抗和ADC的研發之路，無一不是經過幾十年跌跌撞撞才得以找到正確的方向。如今，雙抗ADC才剛剛起步，經歷一些挫折也很正常。

總歸來說，雙抗ADC的方向是明確的，道路是曲折的，未來一定會是光明的。