艾滋病藥Biktarvy成王 新一代突破性抗病毒方案關注點在哪裡？

文/1℃

2018年之後，艾滋病治療領域批准多款雞尾酒療法方案，其中，需要特別提一下的有下面幾款：1。 2018年02月獲批上市的必妥維 （Biktarvy， 比克恩丙諾），這是目前同類最優的TAF+整合酶抑制劑為基礎的雞尾酒方案，三聯複方單片製劑，上市第2年其銷售額已經接近50億美元；2。 2019年04月08日，首個可用於初治HIV患者的2DR完整方案Dovato （dolutegravir+lamivudine） 獲批上市；3。 2020年03月20日，加拿大批准長效二聯方Cabenuva （cabotegravir +利匹韋林），明顯改善依從性；4。 2020年07月02日，FDA批准一款用於多藥耐藥患者的gp120抑制劑Rukobia （fostemsavir）。

艾滋病正在變為慢性病，長期用藥越來越普遍，安全性、依從性和耐藥突變正在成為亟待解決的問題。

一、

必妥維將主導TAF+整合酶抑制劑雞尾酒方案

雖然這幾年吉利德在大刀闊斧地收購和引入新業務，但是抗病毒業務目前仍是吉利德非常倚重的一個分支，尤其是抗艾藥物，吉利德推出了多款極為經典的雞尾酒方案，代表著艾滋病雞尾酒療法的最新突破。

TAF為基本組方的整合酶抑制劑方案，單一片劑 （STR），已經成為全球艾滋病治療的主流方案，優異的整合酶抑制劑方案能夠將HIV-1 RNA 複製數< 50 複製/mL患者比例提高至驚人的90%，很好控制病毒載量，減緩疾病程序。此類方案正在快速替代傳統的TDF為基本組方的雞尾酒方案。2018年上市以來，處方銷售迅速增長，目前已成為處方量最大的一類雞尾酒方案，2019年銷售額同比增長3倍，2020年銷售額預計突破65億美元，接近巔峰。

二、

依從性高、安全性佳的長期用藥是關注點之一

正如上文，雞尾酒療法已經深遠改變了艾滋病患者的生存質量，長期、規範用藥越來越普遍和重要，隨之而來，多藥耐藥、依從性、安全性問題越來越成為患者長期用藥中重要關注點，本部分關注長期用藥的依從性和安全性。

ViiV Healthcare所開發的2DR （two drugs regimens） 方案無疑成為一個值得關注方向，截至目前，Juluca， Dovato， Cabenuva為代表的2DR方案已經開始用於臨床實踐。

2DR方案值得關注的里程碑事件：

1。2020年03月20日，加拿大批准長效二聯方Cabenuva （cabotegravir +利匹韋林），明顯改善依從性；

2。2019年04月29日，ViiV Healthcare遞交長效二聯方“cabotegravir +利匹韋林”上市申請，但是因CMC，FDA發出CRL；

3。2019年04月，07月，ViiV Healthcare開發全球首款用於初治艾滋病患者的2DR方案Dovato （dolutegravir+lamivudine） 先後在美國、歐盟獲批上市；

4。2017年11月，ViiV Healthcare開發的全球首款2DR方案Juluca （dolutegravir/rilpivirine） 美國獲批上市，全球首批。

三、

多藥耐藥是HIV長期用藥的另一個關注點

除了改善安全性和提高依從性，長期用藥過程中，多藥耐藥是另外一個重要的問題，目前，圍繞HIV病毒本身以及HIV生活史，開發了靶向reverse transcriptase， HIV-1 protease， gp41， CCR5， HIV-1 integrase， CD4， gp120等抗病毒藥物，並形成了各類雞尾酒療法方案。

長期用藥不可避免會出現耐藥問題，那麼開發新一代first-in-class的藥物具有重要的臨床意義，這裡提兩個突破性療法，一個是最近獲批上市的gp120抑制劑Rukobia，一個是吉利德在開發中的HIV capsid抑制劑lenacapavir。

gp120抑制劑Rukobia：多藥耐藥患者的創新選擇

HIV-1 Capsid： The Multifaceted Key Player in HIV-1 infection

Rukobia主要作用於病毒與細胞相互作用過程的，這是第2個獲批用於該過程的藥物，另一個是一個單克隆抗體。Rukobia臨床資料顯示，藥物聯合其他抗病毒療法能夠給多藥耐藥艾滋病患者帶來獲益，Rukobia聯合抗病毒療法 vs。 安慰劑聯合抗病毒療法，HIV RNA能夠顯著降低，具體的， -0。79 vs。 -0。17 logs，這具有重要臨床意義。

HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir：潛在的長效HIV突破性療法

吉利德做為艾滋病領域的領導者，當然深知創新機制、更高安全性、更高依從性新一代艾滋病藥物開發的重要性，下文將簡單介紹HIV-1 Capsid抑制劑lenacapavir （GS-6207） 。

lenacapavir， 吉利德

lenacapavir作用於衣殼蛋白乾擾HIV生活史多個過程，核衣殼由多個衣殼6面體組成

HIV group-specific antigen （gag） 經蛋白酶剪下後，形成衣殼蛋白 （CA； p24），進而形成核衣殼，其在HIV生活史中發揮著重要作用。

Lenacapavir的1期臨床資料顯示：抗病毒活效能夠持續6個月

Lenacapavir透過作用於衣殼蛋白相互作用，能夠干擾核衣殼解聚、核轉運、病毒複製、核衣殼組裝，進而干擾多個衣殼蛋白依賴的多個HIV生活史。

Lenacapavir透過干擾衣殼蛋白蛋白之間相互作用，進而抑制核衣殼依賴的多個過程，這是一個頗具挑戰性的過程。

Lenacapavir作用位點，Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule

HIV-1 RNA reduction 最高為 2。2 log10 copies/mL，有效抗病毒活效能夠持續6個月！Lenacapavir是值得關注的一個first-in-class，Lenacapavir聯合其他抗病毒療法預計成為新的突破性長效雞尾酒方案。

簡單總結下，在HIV領域，吉利德、GSK是兩家巨頭；HIV雞尾酒方案中，Biktarvy為代表的整合酶抑制劑方案已成為主流；艾滋病長期用藥已成為主流趨勢，安全性佳、依從性高的方案將會愈加受人關注，例如，ViiV Healthcare所開發的2DR方案；為應對日益凸顯的耐藥問題，創新機制的突破性療法仍有著很大臨床需求，例如gp120抑制劑Rukobia，HIV capsid抑制劑lenacapavir，其中，後者值得繼續關注！

HIV主流藥物銷售額 （百萬美元）

市場銷售額均以當年平均匯率換算為美元