EGFR 20ins突變肺癌，Amivantamab比現有治療手段更優！

提到表皮生長因子受體（EGFR），我們想到的便是非小細胞肺癌（NSCLC）的驅動基因。EGFR最常見的突變型別，19外顯子缺失（19del）和21外顯子點突變（21L858R），都是敏感突變。而相對少見的20外顯子插入突變（20ins），則是一個耐藥突變，常規針對EGFR敏感突變的靶向藥對這個突變並不敏感。

對存在EGFR 20ins突變的晚期非小細胞肺癌，一線標準治療仍是化療。近年來，研究者也在探討針對EGFR 20ins突變人群的精準療法，比如：Amivantamab。

Amivantamab是什麼藥？

Amivantamab是一個能同時靶向EGFR和MET受體的雙特異性抗體，研究表明這款藥物能克服EGFR 20ins突變非小細胞肺癌的原發耐藥性。與其他新藥一樣，Amivantamab臨床研究也是先嚐試用於一線標準化療失敗後的後線治療。

CHRYSALIS（NCT02609776）研究是一項開放標籤、劑量遞增的I期臨床試驗。這項研究初步證實，Amivantamab用於一線化療失敗後的EGFR 20ins突變的非小細胞肺癌，具有良好的安全性和持久的療效。

後線接受Amivantamab治療的客觀緩解率（ORR）達到了40%；中位緩解持續時間（DOR）為11。1個月，中位無進展生存時間（PFS）也達到了8。3個月［1］。目前，Amivantamab成為首個被美國藥監局（FDA）批准，用於存在EGFR 20ins突變的晚期非小細胞肺癌患者在接受含鉑化療失敗後的治療藥物。

I期臨床研究主要評估藥物安全性，而療效是次要的。CHRYSALIS研究顯示的Amivantamab的初步療效雖好，但苦於沒有對照，難以說明與其他治療相比，是否更好。那有沒有“急救措施”補救一下這項研究療效資料的短板呢？

近期，有研究者為CHRYSALIS研究配置了“外部對照”，這個對照組源於真實世界醫生選擇資料［2］。這樣，就能比較Amivantamab新藥和現有治療策略對接受鉑類化療藥進展後的EGFR 20ins突變人群，孰優孰劣了。

真實世界中，含鉑治療失敗後應如何選擇治療方案？

在Amivantamab出現之前，EGFR 20ins突變患者接受含鉑化療後進展，後續方案如何選擇呢？根據統計資料，真實世界中醫生為病人推薦了不同後線治療方案（表1），這包括：

接受不含鉑的化療方案（25%）；

聯合或不聯合抗血管生成的免疫治療（24%）；

其他方案的含鉑化療（16%）；

聯合或不聯合抗血管生成的靶向治療（16%）等。

這些選擇是基於醫生經驗和對病人個體化情況的判斷，但這裡的“個體化”，其實在某種程度上反映了缺乏標準治療策略。

表1。 EGFR 20ins患者接受含鉑化療失敗後，真實世界中的治療選擇［2］

Amivantamab 和現有真實世界手段，孰優孰劣？

療效方面，Amivantamab是否優於現有真實世界策略呢？我們還是從客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、至後線治療的時間（TTNT）和總生存期（OS）幾個主要療效指標上進行評估。從統計數字上不難看出，Amivantamab的表現均優於現有真實世界的治療效果（表2）。

對接受含鉑化療進展後的存在EGFR 20ins突變的晚期非小細胞肺癌患者，Amivantamab仍能使四成患者達到客觀緩解，而其他策略僅不到兩成。

表2。 主要療效資料對比

這一群體接受Amivantamab的中位無進展生存期為8。3個月，明顯優於真實世界策略的2。9個月（圖1）。接受Amivantamab治療1年時，仍有3成以上患者處於未進展狀態。

圖1。 無進展生存期曲線［2］

在反映臨床獲益時間的至後線治療的時間（TTNT）指標上，Amivantamab更是超過了一年（14。8個月），而真實世界策略僅為4。8個月（圖2）。值得一提的是，患者對Amivantamab的臨床獲益可能存在永續性，治療一年半時仍有接近一半患者繼續接受該藥治療。

圖2。 至後線治療的時間（TTNT）曲線［2］

總生存期是反映患者預後的“金標準”。雖然CHRYSALIS研究隨訪時間還比較有限，但從現有資料來看，Amivantamab是優於真實世界治療的（中位總生存期：22。8個月 vs 12。8個月）（圖3）。

圖3。 總生存期曲線［2］

小結與展望

真實世界資料表明，目前針對EGFR 20ins突變的非小細胞肺癌，在接受含鉑化療失敗後的治療選擇很有限，而且沒有標準化的治療推薦。與真實世界策略的對比結果，提示Amivantamab更可能成為這一人群的標準治療方案。

Amivantamab是腫瘤新型靶向藥的代表，其獨特的作用機制，為EGFR 20ins突變人群帶來了新的治療選擇。我們也期待Amivantamab用於EGFRS20ins突變腫瘤一線治療的研究證據。

現在有一項II期臨床試驗，使用的藥物為Amivantamab。該藥物在美國已經獲得FDA批准用於EGFRS20ins的肺癌患者，現在招募的患者都可以免費使用這個藥物。