瘙癢症發病機制的研究進展

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瘙癢症是老年人常見面板病，有調查顯示約有 60%的≥65 歲老年人每週會經歷不同程度的瘙癢 ［1］ 。尼泊爾、義大利、印度等多個國家和地區的流行病學研究也表明瘙癢症為老年人的高發面板疾病［2-4］ 。一項針對≥65 歲老年人所患面板疾病的流行病學調查表明，瘙癢症的發病率隨年齡增加而逐漸升高，其在≥85 歲的老年人中發病率最高 ［5］ ；本病具有顯著的季節性，秋冬季節發病更為常見。2012 年歐洲慢性瘙癢症指南將老年瘙癢症定義為發生在≥65 歲老年人中的不同程度的瘙癢［1］ 。一些研究將老年瘙癢症定義為排除了藥物、系統性疾病等原因的特發性瘙癢性疾病 ［6］ ，本文所提到的老年瘙癢症指其廣義概念。根據相關誘因，從以下方面分別闡述發病機制。

1 面板乾燥及屏障功能受損

面板乾燥是老年瘙癢症最常見的病因［7］ 。據針對≥65 歲老年病人的流行病學調查顯示，有 56%的受訪者曾出現過不同程度的面板乾燥，9%的病人曾出現過中度至重度乾燥 ［8］ 。老年人面板角質層中所含的角蛋白及脂類（如神經醯胺、遊離脂肪酸等）成分發生改變，而其對於面板溼潤、維護屏障功能都極其重要。首先，面板角質層中脂類物質如神經醯胺、膽固醇、脂肪酸、磷脂等含量十分豐富，它們所形成的基質是防止角質層水分丟失的有效屏障，對維持角質層的機械性和黏結性十分重要 ［9-10］ 。研究發現，高齡老人（＞80 歲）面板角質形成細胞合成、分泌脂類物質明顯減少，使面板水合能力明顯下降 ［11-12］ 。

其次，正常情況下，角質層需保持弱酸性環境以維持屏障功能穩定，因為脂質加工所需要的 2 種水解酶———β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶，都需要在酸性環境中活化。但隨著面板老化，角質層酸性環境逐漸減弱，關鍵酶活性降低，導致脂質加工變為有功能的脂質雙分子層的程序明顯減慢，這是即使脂質的合成及分泌大致正常，老年人仍然表現出表皮屏障失穩、面板乾燥的原因之一 ［13］ 。與此同時，角質層 pH 升高將促進絲氨酸蛋白酶活化，從而導致橋粒芯蛋白 1 等結構蛋白被降解，而這些結構蛋白對於維持屏障功能穩定及表皮完整性十分重要，其降解會促進或加重老年人的瘙癢，導致瘙癢症的發生 ［11，13］ 。此外，水通道蛋白 3 （ aquaporin-3，AQP3）作為允許甘油及水透過的膜通道，對維持面板水合作用有重要意義。研究發現，≥60 歲老年人 AQP3 基因表達明顯減少，影響老化面板的正常水合作用［14］ 。

2 免疫作用

隨著年齡增長，人體的免疫系統也在發生變化。由於幼稚 T 細胞逐漸缺失，老年人免疫系統普遍具有促炎症反應以及 T、B 細胞功能異常兩大特點。表現為一些病人更加敏感或者出現明顯的輔助性 T 細胞 2（Th2）優勢［12］ 。與瘙癢症發生有關的細胞因子主要包括白介素（IL）-2、IL-6 以及 IL-31。研究發現 IL-31在小鼠中過度表達會使其產生嚴重的搔抓行為，而給患有特應性皮炎的小鼠應用抗 IL-31 抗體後可觀察到其搔抓行為減少；癌症治療應用大劑量重組 IL-2 後可引起患者出現紅斑及泛發性瘙癢症，皮內注射 IL-2 也會誘導瘙癢症的發生；使轉基因小鼠過表達表皮 IL-4 後可產生與人類特應性皮炎相似的瘙癢性炎症性面板病，提示 IL 在瘙癢和炎症中可能發揮作用［15］ 。

此外，由於面板老化，其屏障功能受損，抗原或者病原體更容易進入表皮，刺激免疫系統釋放促炎因子引發瘙癢症；另一方面，機體透過釋放相關細胞因子誘導屏障修復，而其本身也可以引發促炎症反應，導致瘙癢。

3 神經病變

與老化有關的神經疾病所導致的瘙癢症主要有以下 2 種表現形式：（1）感覺神經病變所引起的泛發性瘙癢，以糖尿病周圍神經病變最為常見 ［16］ 。一項針對糖尿病病人的大規模調查顯示，與非糖尿病病人相比，糖尿病病人更易出現不明原因的軀幹部瘙癢症（truncal pruritusof unknown origin，TPUO）；且 TPUO 與糖尿病多發神經病變的症狀、體徵具有顯著相關性，其很可能成為糖尿病多發神經病變的一種新的表現形式 ［17］ 。（2）神經侵犯所引起的侷限性瘙癢症，尤其以生殖器部位更為常見 ［16］ 。Cohen 等［18］ 研究發現，在患有肛門生殖器瘙癢症的病人中，絕大多數均可檢查出腰骶神經根病變，表現為 L4～ S2 節段神經或神經根受壓；肌電圖顯示瘙癢發生的部位常常與神經病變的部位相關，而使用曲安奈德及利多卡因混合物對 L5～S1 節段進行椎旁神經阻滯後 2～ 4 周，病人的瘙癢症狀即可獲得明顯緩解。這可進一步證實“特發性”肛門生殖器瘙癢可能是由於腰骶神經根病所引發。

4 藥物的不良反應

老年人往往因糖尿病、高血壓、高脂血症等疾病服用多種藥物、維生素或是中草藥，這些藥物很可能會直接引起瘙癢症，或是透過影響肝、腎功能而間接引起瘙癢症的發生 ［11］ 。藥物誘發性瘙癢症既可廣泛發生於全身也可僅限於區域性，可在首次用藥後出現也可能延遲數週甚至數月後發生。此外，藥物及其代謝產物可以透過面板的蓄積及代謝誘導瘙癢症的發生［19］ 。比如，血管緊張素轉換酶抑制劑所誘發的瘙癢症與其抑制血管緊張素轉換酶對緩激肽及 P 物質的分解有關［11］ ；5-羥色胺再攝取抑制劑所引發的瘙癢症可能與 5-羥色胺受體活化有關；羥乙基澱粉所誘發的瘙癢症可能與其在外周 神 經 末 梢 及 真 皮 中 施 萬 細 胞（Schwann cell，SC）內的沉積有關；而氯喹誘發瘙癢症的病因似乎更為複雜，由於其在非洲黑人中高發而少見於白種人及亞洲人，發病機制曾被認為與遺傳背景相關，現在發現組胺釋放、μ-受體活化、血中瘧原蟲密度及氯喹在體內的代謝率等因素可能也與瘙癢症的發生有關 ［20］ 。據報道，常見可引發瘙癢症的藥物還包括 β-腎上腺素阻滯劑、他汀類藥物、青黴素等等。

此外，同一種藥物由於用藥方式不同，藥物在人體的作用機制也不盡相同，常常會引發不同的臨床表現。例如止痛藥嗎啡在應用於硬膜外及脊髓時常引起節段性瘙癢症，而系統性用藥後則可能引起泛發性瘙癢症。前者主要是由於嗎啡對中樞神經系統 μ-阿片受體的激動作用，而後者則可能是嗎啡誘導肥大細胞脫顆粒，釋放組胺所致 ［21］ 。

5 系統性疾病

常見於慢性肝、腎功能不全的病人，雖然其引發瘙癢症的確切機制尚未有定論，但目前的研究主要集中於代謝方式的改變、促炎因子異常活化以及瘙癢感覺通路相關分子活化的機制等方面。以膽汁淤積性瘙癢症為例，儘管其發病機制成謎，但研究人員仍然發現了與瘙癢訊號產生有關的受體及通路。目前較新的發現主要有以下幾點。

5。 1 G 蛋白偶聯膽汁酸受體（the G-pro-tein-coupled bile acid receptor，TGＲ5） 最新的研究發現，TGＲ5 可能介導了膽汁淤積性瘙癢症的發生。TGＲ5 可存在於大鼠背根神經節肽能神經元中。膽汁酸及TGＲ5 選擇性激動劑可啟用 TGＲ5，誘導背根神經節神經元異常興奮並刺激胃泌素釋放肽及亮氨酸-腦啡肽釋放，而這 2種物質可引起瘙癢及痛覺缺失。實驗表明，TGＲ5 功能缺失的大鼠在膽汁酸誘導後產生的瘙癢及無痛覺反應明顯減弱甚至消失，反之，TGＲ5 功能增強的大鼠其搔抓反應加重 ［22］ 。但也有研究由於未發現瘙癢症的發生與膽汁酸鹽的濃度及疾病的 發 展 過 程 相 關 而 對 此 持 懷 疑態度［23］ 。

5。 2 自分泌運動因子（autotaxin，ATX）及其產物溶血磷脂酸 （ lysophosphatidicacid，LPA） Kremer 等 ［24］ 曾使用視覺模擬量表對患有膽汁淤積性瘙癢症病人的瘙癢症狀進行量化評估，指導病人在每次抽血同時對其瘙癢程度進行自評，發現病人血清中 ATX 水平與瘙癢嚴重程度具有顯著相關性。與此同時，研究還發現 ATX 水平與治療效果甚至病人預後也有明顯相關性［25-26］ ：對膽汁淤積性瘙癢症病人進行鼻膽管引流治療後，病人血清中 ATX 水平明顯降低，瘙癢症狀也獲得極大改善甚至完全緩解；而當瘙癢症復發時，ATX 又可升高至治療前水平。此外，ATX 在慢性腎病、霍奇金病等引起的瘙癢症中並無明顯升高 ［26］ ，可作為區分膽汁淤積性瘙癢症和其他型別瘙癢症的重要生物學指標。

5。 3 瘙癢的神經通路 致癢原結合於

面板中無髓神經末梢上的受體———包括組胺受體、IL-31 受體，TＲP 家族受體、TＲPV1、TＲPA1 以及 LPA 受體等等。隨後 C 類纖維將瘙癢訊號透過背根神經節傳導至脊髓灰質后角的二級神經元，繼而穿至對側，隨脊髓丘腦束投射至丘腦腹內側核。最終，瘙癢感覺被傳導至感覺皮質區、輔助運動區、前扣帶回以及下頂葉。儘管目前已經明確瘙癢和疼痛是透過不同的神經纖維進行訊號傳導，但研究人員發現疼痛對瘙癢訊號的傳導有抑制作用。而鎮痛作用（如硬膜外應用嗎啡）常常引起疼痛減輕部位的瘙癢似乎也從側面印證了這一觀點 ［27］ 。

目前已知多種系統性疾病可引起瘙癢症的發生，如：慢性腎功能不全、終末期腎病、甲狀腺功能異常、伴有膽汁淤積的肝病、缺鐵性貧血、霍奇金病、真性紅細胞增多症、椎管狹窄、疥瘡、大皰性類天皰瘡、短暫性棘層鬆解性面板病等。慢性瘙癢症的發生也可能是機體潛在惡性腫瘤的訊號，比如低分化淋巴瘤、多發性骨髓瘤等疾病常與瘙癢症有關 ［11］ 。另外，目前認為膽汁酸鹽、內源性阿片肽、5-羥色胺、甾體激素等可能參與調節神經元級聯訊號的傳遞，因而與瘙癢有關，但是並不是直接的瘙癢誘導因子 ［28］ 。

6 情緒及情感因素

泛發性瘙癢症的發生常常與心理壓力及情感上的變化相一致，老年人常見的影響情緒的因素包括喪親、經濟壓力、慢性病、無聊、孤獨，這些都是瘙癢症的誘發因素，其發生機制可能與壓力增加瘙癢的易感性有關 ［29］ 。研究表明，壓力可干擾神經-內分泌-免疫系統之間的動態平衡，從而引發或加重疾病。很多常見的面板病（如特應性皮炎，銀屑病，溼疹，結節性癢疹，扁平苔蘚，慢性蕁麻疹和瘙癢症等） 可因心理壓力而加重 ［30］ 。

目前認為，壓力與瘙癢可能透過神經-內分泌-免疫環路互為影響。當面臨壓力時，中樞可活化下丘腦-垂體-腎上腺軸，興奮交感神經系統，隨即觸發面板應答。主要表現為神經生長因子、P 物質釋放以及肥大細胞活化，導致面板出現炎症反應並使病程慢性化。這種炎症性面板環境可降低瘙癢感覺的閾值，進而引發神經末梢對癢敏感。反之，面板神經元透過背根神經節和脊髓將瘙癢訊號傳導至中樞神經系統，可進一步維持壓力感受。另外，瘙癢所誘發的搔抓行為可以引起面板繼發性炎症反應，可使這種惡性迴圈進一步加重 ［13］ 。

最近，有學者利用功能性磁共振成像技術觀察壓力誘導性瘙癢症病人，發現其腦內海馬及外側核明顯高活動訊號，應用抗組胺藥物後可使腦內活動弱化，其機制似乎與搔抓減輕瘙癢的原理相似［31］ ；新近研究也證實海馬及海馬旁回可能與搔抓及瘙癢減輕所獲得的愉悅感有關［32］ 。

綜上所述，老年瘙癢症的發病原因多種多樣，其中既包含有老年病人所特有的病理生理改變，如面板乾燥、屏障功能受損、免疫系統的改變、與老化有關的神經病變等，又存在著一些可引起各年齡層發生瘙癢症的共性因素：比如藥物的不良反應或病人所合併的系統性疾病等。不可否認的是，老年瘙癢症的發生是機體作為一個整體產生的動態改變，上述不同方面的機制只是為了便於研究而進行區分，其中內容常有交叉，而對各個方 面 的 整 體 把 握 可 以 更 好 地 了 解本病。