兒童視神經脊髓炎譜系疾病臨床分析

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是中樞神經系統（central nervous system，CNS）炎症性脫髓鞘疾病的一種，於1894年首次被報道，也稱為Devic病，當時定義為同時存在視神經炎和橫貫性脊髓炎，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）無異常表現。自從這個概念提出以來關於其是多發性硬化的一個亞型還是獨立的疾病就一直爭議不斷。直至2004年Lennon等發現水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗體是NMO的致病性抗體，NMO才真正成為獨立的診斷實體。2006年Wingerchuk等提出NMO診斷標準，包括2個必要條件（視神經炎和急性脊髓炎），3個支援條件（脊髓MRI病變超3個椎體節段，頭顱MRI不符合多發性硬化診斷標準，血清AQP4-IgG陽性），符合全部必要條件和2個支援條件即可診斷。2015年國際NMO診斷小組總結既往研究提出了視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的診斷標準，這一標準根據AQP4-IgG的狀態分為抗體陽性和抗體陰性和（或）未知的NMOSD。基於這一標準的兒童NMOSD隨訪研究尚少，其臨床和預後特點尚不明確。另外，抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體近來被報道是部分AQP4-IgG陰性的NMOSD患者的致病抗體。兒童MOG-IgG和AQP4-IgG相關的NMOSD臨床特點差異有待進一步探索。本研究透過對北京大學第一醫院兒科確診的NMOSD患兒隨訪進行總結，探討兒童NMOSD的臨床特點以及治療效果。

物件和方法

一、物件

本研究為回顧性佇列研究，於2013年1月至2018年6月在北京大學第一醫院兒科收集符合以下納入標準的病例：（1）起病年齡小於18歲。（2）符合2015年國際NMO診斷小組提出的NMOSD診斷標準［3］。該診斷標準提出6大核心臨床特徵（視神經炎、急性脊髓炎、最後區綜合徵、其他腦幹綜合徵、間腦綜合徵和大腦綜合徵）；若AQP4-IgG陽性，則至少1項核心特徵，排除其他即可診斷；若AQP4-IgG陰性和（或）未知，則需至少2項核心特徵，其中的一項為視神經炎、急性脊髓炎或最後區綜合徵，且符合MRI附加條件才能診斷。（3）起病至末次隨訪時間≥1年。排除標準：診斷不明確或隨訪過程中更改為其他診斷的病例予排除。

共納入33例診斷為NMOSD的患兒，其中男13例、女20例，起病年齡6。83（4。25，8。75）歲，最小起病年齡為11月齡。起病至末次隨訪時間為2。67（1。83，4。08）年。

本研究由北京大學第一醫院倫理委員會批准（2018［98］），所有患兒家長均知情同意。

二、方法

利用電子病歷系統對納入患兒的既往病例資料進行回顧性收集；並於2017年1月至2018年6月進行門診隨訪，同時留取血清標本檢測MOG-IgG。

1．首次CNS脫髓鞘發作和病程中每次脫髓鞘發作的症狀：

CNS脫髓鞘發作定義為有體格檢查和（或）影像學支援的，持續超過24 h的新出現的CNS異常的症狀和（或）體徵，併除外其他原因引起［6］。CNS脫髓鞘發作的症狀分類為以下7類：大腦症狀（定義為幕上白質病變引起的抽搐、意識改變、頭痛等）、間腦症狀、腦幹症狀、延髓最後區症狀、脊髓炎、視神經炎以及不明原因發熱（定義為體溫>37。5 ℃，持續≥7 d，且不能用感染和間腦病變解釋的發熱）。記錄每例患兒首次CNS脫髓鞘以及病程中的每次新發脫髓鞘的症狀。每次脫髓鞘發作可為單一症狀或多個不同症狀的組合。

2．影像學特點：

分析每次CNS脫髓鞘發作急性期新病灶累及的部位和性質。急性期定義為新的CNS脫髓鞘發作開始1個月內。新病灶定義為與前一次脫髓鞘發作不同部位的病灶或原有病灶的擴大和（或）強化。頭顱MRI新病灶累及的部位分為以下7種，皮層下白質、腦室旁白質、胼胝體、基底節區、丘腦和（或）下丘腦、腦幹和小腦。根據分佈特點，將幕上白質新病灶分為4類，急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）樣病灶（定義為多灶，邊界不清，直徑>2 cm，非對稱的病灶），遺傳性腦白質病樣病灶（定義為廣泛且對稱的病灶），基底節區及周邊白質病灶（定義為白質病灶由丘腦、基底節向周圍擴散累及）以及非特異病灶（定義為小片狀輕微的白質病灶）；腦幹新病灶評估，評估是否累及中腦導水管、四腦室周圍或延髓最後區；脊髓MRI新病灶評估，判斷頸段、胸段和腰骶段，並評估病灶是否為長節段脊髓炎（定義為病灶≥3個連續椎體節段）。

3．實驗室檢查：

收集患兒血清AQP4-IgG、血清MOG-IgG、血清及CSF抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體抗體（歐蒙，呂貝克，德國）檢查結果，抗體檢測均使用細胞轉染免疫熒光法。同時記錄患兒抗核抗體譜及甲狀腺抗體、每次CNS脫髓鞘發作急性期腦脊液的常規生化、腦脊液特異性寡克隆區帶情況。

4．治療及預後情況：

記錄每次發作急性期和預防復發治療的藥物種類、使用時間和用藥方法。比較加用預防復發治療前和治療期間的年複發率。記錄末次隨訪時的擴充套件殘疾狀態量表（expanded disability status scale，EDSS）評分，EDSS將神經系統的功能預後分為七大能區結合行走能力算出最終評分，0~10分不等，分數越高代表神經系統預後越差。

三、統計學處理

使用SPSS 20。0進行資料錄入和統計學分析。符合偏態分佈的計量資料使用M（Q1，Q3）描述，分類變數使用例（%）描述。AQP4-IgG陽性和MOG-IgG陽性組間比較中，數值變數使用Mann-WhitneyU檢驗，分類變數使用Fisher精確檢驗。加用預防復發治療前和治療期間的年複發率比較使用Wilcoxon檢驗。P<0。05為差異有統計學意義。

結果：

33例NMOSD患兒中5例（15%）為單相病程；其餘28例患兒均為復發-緩解病程。

一、症狀分佈

1．起病症狀：

33例患兒首次發作前3位的症狀分別為視神經炎（13例，39%，其中8例為雙側、5例為單側），脊髓炎（12例，36%），間腦症狀（11例，33%）。其他症狀依次為腦幹症狀（7例，21%），大腦症狀（6例，18%），不明原因發熱（5例，15%）和延髓最後區症狀（2例，6%）。

2．病程中所有CNS脫髓鞘發作症狀：

33例患兒起病至末次隨訪共127次脫髓鞘發作，每例患兒發作次數為3（2，4）次。所有發作中前3位的症狀為視神經炎（62次，49%，其中45次為雙側，17次為單側），脊髓炎（33次，26%）以及腦幹症狀（28次，22%）。其他症狀依次為間腦症狀（23次，18%），大腦症狀（15次，12%），不明原因發熱（12次，9%）和延髓最後區症狀（4次，3%）。

二、影像學特點

1．頭顱MRI病灶分佈：

127次CNS脫髓鞘發作中共89次行急性發作期頭顱MRI，每例患兒行急性期頭顱MRI的次數為3（2，3）次。89次急性發作期頭顱MRI中70%（62次）存在新病灶，其中最常見的累及部位為腦幹（39次，63%），其次為皮層下白質（33次，53%），其餘分別為丘腦和（或）下丘腦（29次，47%），基底節區（23次，37%），腦室旁白質（21次，34%），小腦（14次，23%）以及胼胝體（11次，18%）。

2．幕上白質病灶的特點：

37次（42%）存在幕上白質新病灶的頭顱MRI中，43%（16次）表現為ADEM樣病灶［32%（12次）］或遺傳性腦白質病樣病灶［11%（4次）］，11%（4次）白質病灶由基底節向周圍擴散累及，另外46%（17次）白質病灶呈非特異改變。4次幕上白質呈遺傳性腦白質病樣改變的頭顱MRI來自3例患兒。2例起病年齡較小（分別為11月齡和1歲3月齡），均為女性，血清AQP4-IgG均陽性，均在首次發作中頭顱MRI呈現遺傳性腦白質病樣改變，之後分別隨訪4。67和4。25年未再出現累及幕上白質的新病灶，原病灶逐漸減輕遺留小軟化灶（圖1）。另1例為起病年齡4歲3月齡女孩，既往有卵巢畸胎瘤病史，血清AQP4-IgG和MOG-IgG陰性，腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，但無抗NMDA受體腦炎相關症狀，其在首次發作和第3次復發時出現遺傳性腦白質病樣白質改變（圖1）。

圖1 2例幕上白質病灶呈遺傳性腦白質病樣改變的患兒病灶演變情況A~C為1例女性患兒的T2液體衰減反轉恢復序列（FLAIR軸位）影象，起病年齡1歲3月齡，首次發作時出現遺傳性腦白質病樣白質改變（A），病程6個月複查原病灶縮小，其內可見軟化灶（B），病程2年2個月複查病灶基本消失（C）；D~F為另1例女性患兒，起病年齡4歲3月齡，首次發作（D、E：T2 FLAIR軸位不同層面）和第3次復發（F：T2WI序列）呈遺傳性腦白質病樣對稱性白質改變

3．腦幹及脊髓病變特點：

39次腦幹新病灶中，18次（46%）表現為中腦導水管或四腦室周圍白質受累，5次（13%）表現為延髓最後區受累。共有43次急性發作期脊髓MRI，其中27次（63%）有新病灶，分別累及頸段（17次，63%）、胸段（21次，78%）及腰骶段（1次，4%），其中85%（23次）為長節段脊髓炎。

三、實驗室檢查結果

共有59次急性發作期腦脊液檢查結果，每例患兒行2（1，2）次。腦脊液細胞數為17。0（4。0，64。5）×10

6

/L，其中18次（31%）細胞數≤5。0×10

6

/L，25次（42%）細胞數>5。0且≤50。0×10

6

/L，16次（27%）>50。0×10

6

/L。腦脊液蛋白為0。33（0。28，0。48）g/L，其中12次（20%）>0。50 g/L。

33例均行血清AQP4-IgG檢測，10例（30%）陽性。20例行血清MOG-IgG檢查，11例（55%）陽性，無MOG-IgG和AQP4-IgG同時陽性的病例。9%（3例）患兒存在腦脊液特異性寡克隆區帶。另外這些患兒中部分還存在其他自身抗體輕度升高，37%（11/30）患兒有抗核抗體輕度升高［1∶（100~320）］；13%（3/24）患兒存在甲狀腺過氧化物酶或甲狀腺球蛋白抗體輕度升高；24%（4/17）患兒腦脊液抗NMDA受體抗體陽性，其中2例患兒有抗NMDA受體腦炎相關症狀。

四、治療及治療效果

1．急性發作期的治療：

127次CNS脫髓鞘發作中共123次發作急性期使用糖皮質激素和（或）丙種球蛋白治療。其中87次發作記錄有急性期後糖皮質激素使用時長為3。0（3。0，6。5）個月。所有發作中急性期治療後症狀均部分或完全緩解。

2．預防復發的治療：

33例患兒中有2例單相病程的患兒未加用長期預防復發的治療。其餘31例患兒均加用預防復發的治療。27例患兒使用單藥治療，4例患兒病程中使用至少2種免疫抑制劑治療。加用藥物的種類分別為利妥昔單抗20例，黴酚酸酯8例，硫唑嘌呤4例，環孢素3例，長期糖皮質激素（≥6個月）2例和環磷醯胺1例。

加用預防復發藥物的31例患兒中，4例加用後至末次隨訪尚不足半年（3例使用黴酚酸酯和1例硫唑嘌呤），故無法評估療效。4例患兒於首次發作後即加用預防復發藥物（無法比較用藥前後的年複發率），其中3例至隨訪末無復發（2例使用黴酚酸酯和1例利妥昔單抗），1例（使用利妥昔單抗）隨訪至2。17年有1次視神經炎發作。23例可用於評價治療前後年複發率，加用預防復發治療前病程1。17（0。58，2。09）年，年複發率為2。00（1。44，2。52）次/年；加用預防復發治療的時長為1。50（1。09，2。29）年，年複發率為0。36（0。67，1。86）次/年，較加用前下降，其中11例（48%）患兒治療期間無復發。

利妥昔單抗為本組患兒中使用最多的預防復發藥物，共20例患兒在隨訪中加用，其中2例為首次發作後加用，其餘18例患兒加用利妥昔單抗前年複發率為1。86（1。52，2。60）次/年，使用期間年複發率為0。28（0，1。13）次/年（Z=-3。376，P=0。001），其中9例加用利妥昔單抗後無復發。

五、預後情況

至2018年6月末次隨訪，所有患兒EDSS評分為1。5（0，2）分，3例（9%）患兒隨訪末EDSS評分≥4。0分（提示行走開始受限或有累及1個功能系統較為嚴重的殘疾）。23例（70%）患兒遺留不同神經系統後遺症。遺留神經系統後遺症的能區分別為視覺能區（19例），錐體能區（9例），感覺能區（4例），直腸膀胱能區（3例），腦幹能區（2例），大腦和小腦能區（各1例）。

六、AQP4-IgG和MOG-IgG相關的NMOSD特點比較

33例患兒中共10例AQP4-IgG陽性和11例MOG-IgG陽性，兩者臨床特點比較見表1。兩者在性別、起病年齡方面差異均無統計學意義（P均>0。05）。在臨床症狀方面，AQP4-IgG陽性患兒更易出現延髓最後區症狀，而MOG-IgG陽性患兒不明原因發熱更多見。AQP4-IgG陽性的NMOSD中視神經炎和急性脊髓炎發生頻率類似，而MOG-IgG陽性的NMOSD則視神經炎發生率更高。MOG-IgG陽性的NMOSD腦脊液細胞數較AQP4-IgG陽性的NMOSD高。預後方面，AQP4-IgG陽性的NMOSD更易遺留錐體功能障礙，但差異無統計學意義（P=0。090）。治療方面，AQP4-IgG陽性的NMOSD中7例使用利妥昔單抗治療，治療時間為2。00（1。46，2。71）年，其中5例治療後無復發；另2例中1例為首次發作後加用，使用期間年複發率為0。46次/年；另1例治療前年複發率1。71次/年，治療期間0。57次/年。而MOG-IgG陽性的NMOSD中7例使用利妥昔單抗治療，治療時間為1。17（0。75，1。63）年，僅2例治療後無復發；另外5例中4例治療期間年複發率下降，1例治療期間年複發率升高。

討論

流行病學方面，成人NMOSD研究中女性比例明顯高於男性，男女比例可達1∶（9~11）。本組33例NMOSD患兒中，男∶女比例僅1∶1。54。近期來自美國和英國2個多中心的關於兒童NMOSD的研究也提示男性患兒佔28。57%~32。00%［7，8］。因此兒童NMOSD中男性比例較成人明顯多見。

在症狀及頭顱影像學方面，兒童NMOSD中無論首發CNS脫髓鞘症狀還是至隨訪末所有發作的症狀均以視神經炎和脊髓炎常見，這與成人報道一致。本組42%（37/89）的患兒急性期頭顱MRI有幕上白質新病灶，部分可呈現ADEM樣甚至遺傳性腦白質病樣白質改變。可見兒童NMOSD中幕上白質受累常見且病灶廣泛。既往研究也曾提示兒童NMOSD較成人患者幕上白質受累更為突出。關於兒童NMOSD患者幕上白質受累多見的原因目前有多種假說，部分研究認為與某些膠質細胞表面蛋白在未成熟的髓鞘中較成熟髓鞘中表達增多有關；還有研究認為與兒童血腦屏障通透性高，血清中抗體易進入CNS有關。

血清學標誌物方面，既往成人研究中AQP4-IgG陽性的NMOSD佔所有病例的63。0%~76。7%。而本組30%（10/33）患兒血清AQP4-IgG陽性，55%（11/20）血清MOG-IgG陽性。英國一項研究總結28例兒童NMOSD特點，其中30。7%患兒AQP4-IgG陽性，57。5% MOG-IgG陽性，與本結果類似。兒童NMOSD中MOG-IgG陽性率似乎高於成人。但由於關於兒童NMOSD的隨訪研究尚少，這一結論還有待進一步研究證實。

預後方面，33例NMOSD患兒中位隨訪2。67年，隨訪末中位EDSS評分為1。5分（提示無殘疾，但有超過1個功能系統的輕度異常體徵），視覺和錐體是主要遺留神經系統後遺症的能區。雖有超過半數（70%）患兒遺留有不同程度神經系統後遺症，但僅3例患兒末次隨訪EDSS評分≥4。0分。可見兒童NMOSD短期內遺留神經系統後遺症不在少數，但遺留嚴重殘疾的並不多見。既往文獻報道NMO為逐漸致殘性疾病，兒童NMO相比成人進展至同等殘疾的時間較長。Collongues等對113例成人NMO和12例NMO患兒進行長期隨訪，發現成人患者中平均5。3年，兒童患者中平均20。7年EDSS評分達4。0分。但NMOSD的診斷標準2015年才提出，基於這一診斷標準的長期隨訪研究尚不足；隨著對NMOSD研究的深入，越來越多新的有效治療方法被開拓；因此兒童NMOSD的長遠預後究竟如何還有待進一步長期隨訪明確。

透過比較發現MOG-IgG陽性較AQP4-IgG陽性的NMOSD患兒中不明原因的發熱多見，延髓最後區症狀少見，視神經炎發作更為頻繁；腦脊液細胞數更高；兩者均易遺留視覺功能障礙，但AQP4-IgG相關的NMOSD更易遺留錐體功能障礙。這些特點與既往文獻中報道差異相符合。既往文獻還提及MOG-IgG陽性的NMOSD更易出現視神經前段（視乳頭和球后視神經）的累及以及脊髓下段（腰段和圓錐）的受累［，本組未有此發現。還有研究比較AQP-IgG陽性和MOG-IgG陽性NMOSD的CNS炎症性脫髓鞘，發現MOG-IgG陽性的病例更容易出現抽搐、腦病等症狀，幕上白質病灶更為常見且廣泛，複發率低，但本組沒有相關發現。既往文獻報道MOG-IgG不僅是NMOSD，也是ADEM、視神經炎、多相播散性腦脊髓炎等CNS炎症性脫髓鞘疾病的致病抗體。本組僅納入MOG-IgG陽性的NMOSD，而不包含MOG-IgG陽性的其他CNS炎症可能是未有上述發現的原因。

治療方面，目前推薦NMOSD急性發作期以糖皮質激素和血漿置換為首選，預防復發的一線治療為利妥昔單抗、黴酚酸酯和硫唑嘌呤。但關於哪一種預防復發藥物治療效果更好，尚無明確證據。有研究報道利妥昔單抗能更有效降低年複發率改善預後，但均為回顧性研究，結果有待更多隨機對照研究進一步證實。關於MOG-IgG陽性和AQP4-IgG陽性的NMOSD治療是否存在差異，首先在加用預防復發治療的時機上，研究證實AQP4-IgG陽性的NMOSD複發率高，因此推薦在首次發作後就加用預防復發的治療，而MOG-IgG陽性病例僅33。8%~54。0%呈現復發病程，因此是否需要在首次發作後就加用預防復發的治療還有待進一步研究；另外在治療藥物的選擇上，本組AQP4-IgG陽性的NMOSD患兒中7例使用利妥昔單抗治療，其中5例治療後無復發，而MOG-IgG陽性的NMOSD中7例使用利妥昔單抗治療，僅2例治療後無復發，提示利妥昔單抗可能對AQP4-IgG陽性的NMOSD治療效果可能更好。利妥昔單抗是CD19單克隆抗體，主要清除迴圈中B淋巴細胞。已清楚AQP4-IgG的致病機制主要是透過補體依賴的細胞毒作用。但MOG-IgG的致病機制仍不清楚，有文獻報道T細胞在MOG-IgG致病中發揮作用，這可能是利妥昔單抗治療效果不佳的原因。關於MOG-IgG陽性的CNS炎症性脫髓鞘治療的研究尚不足，何為更優的治療策略還有待進一步證實。