頭頸部非橫紋肌肉瘤中的橫紋肌母細胞分化（二）

原創：強子

導讀：上一篇對頭頸部非橫紋肌肉瘤中有橫紋肌母細胞分化的惡性黑色素瘤進行了簡單介紹，今天我們將對頭頸部非橫紋肌肉瘤中有橫紋肌母細胞分化的惡性蠑螈瘤、嗅神經母細胞瘤進行介紹。

惡性蠑螈瘤關於惡性蠑螈瘤（malignant Triton tumor），要從惡性外周神經鞘瘤說起。與外周神經相關、或發生於此前良性神經鞘瘤（一般為神經纖維瘤）的惡性腫瘤稱為惡性外周神經鞘瘤。惡性外周神經鞘瘤並不常見，在所有肉瘤中所佔比例為5-10%。惡性外周神經鞘瘤一般發生於成人的深部軟組織，頭頸部是該腫瘤的相對常見部位。可以為散發病例，也可以發生於神經纖維瘤病背景下。組織學上，惡性外周神經鞘瘤一般呈魚骨樣束狀表現；所謂魚骨樣指的是極為規則、容易識別的反覆Z字型結構。典型情況下，深染的富於細胞區和淡染的細胞稀疏區交替出現，類似胎兒間質，因此又被稱為大理石樣表現。惡性外周神經鞘瘤細胞非常豐富，且具有細胞核深染、多形性、核分裂增加及壞死等表現。免疫組化方面，神經鞘標記S100和SOX10一般為陽性，但多為局灶著色。CD34表達情況不一，廣譜CK及BCL2陰性及極為局灶著色。

圖3。（左）惡性外周神經鞘瘤常發生於良性神經鞘瘤（多為神經纖維瘤）背景下；（右）惡性外周神經鞘瘤常呈魚骨狀或明暗交替的束狀，形成大理石樣表現。10-15%的惡性外周神經鞘瘤含有異源性成分，最常見為灶性橫紋肌母細胞；文獻中報道的其他異源性成分還有良性表現的腺體、島狀骨組織或軟骨、局灶血管肉瘤。伴橫紋肌母細胞分化的惡性外周神經鞘瘤最初是由Masson報道的，他認為這一現象支援該腫瘤來源於運動神經而非感覺神經。因為早期試驗在蠑螈中解剖並異位再植坐骨神經後發現與含骨骼肌及骨組織的“多肢”有關，因此他們將伴橫紋肌母細胞分化的惡性外周神經鞘瘤戲稱為蠑螈瘤。這一現象符合神經嵴細胞有發育分化為Schwann細胞及不同間質組織能力的理論。惡性蠑螈瘤大部分發生於神經纖維瘤病1型背景下，因此患者一般為年輕人。約三分之一的惡性蠑螈瘤發生於頭頸部，但幾乎所有解剖部位都可發生。惡性蠑螈瘤中的橫紋肌母細胞一般為局灶性，且因為其胞質豐富、嗜酸性，與背景中淡染的施萬細胞顯著不同，因此低倍鏡下一般就很明顯。正如所料，這些類似橫紋肌肉瘤中表現的瘤細胞免疫組化表達desmin和myogenin/MyoD1。

圖4。惡性蠑螈瘤，胞質嗜酸性的橫紋肌母細胞，與背景中淡染的惡性外周神經鞘瘤形成鮮明對比；免疫組化myogenin，橫紋肌母細胞呈陽性表達。惡性蠑螈瘤具有侵襲性，甚至要比普通的惡性外周神經鞘瘤侵襲性更強；但頭頸部病例也有“低級別”的報道。已有人提出，發生於鼻腔鼻竇的惡性蠑螈瘤生物學行為相比頭頸部其他部位者更為惰性；但這類惰性“惡性蠑螈瘤”中至少有部分實際可能是最近闡述的“低級別鼻腔鼻竇肉瘤、伴神經及肌源性特徵”，後者並不表達myogenin/MyoD1。另外簡單提一句：所謂“良性蠑螈瘤”很可能是錯構瘤。常規HE切片中，鑑別橫紋肌母細胞顯著的惡性蠑螈瘤與胚胎性或梭形細胞型橫紋肌肉瘤可能較為困難。神經纖維瘤病1型患者發生橫紋肌肉瘤的風險升高、且部分橫紋肌肉瘤可表達S100，使得問題進一步複雜化。與真正的橫紋肌肉瘤相反，惡性蠑螈瘤中的橫紋肌母細胞多相對局灶、位於顯著施萬細胞的背景中，後者免疫組化desmin、myogenin和/或MyoD1完全陰性。如果有預先存在的良性神經鞘瘤，則強烈支援惡性蠑螈瘤的診斷；反之，臨床、組織學及免疫組化都最符合胚胎性橫紋肌肉瘤的情況下，查見部分S100陽性的細胞也不妨礙胚胎性橫紋肌肉瘤的診斷。

嗅神經母細胞瘤嗅神經母細胞瘤是發生於鼻腔上部及篩竇嗅神經上皮的惡性腫瘤。組織學上，嗅神經母細胞瘤的表現取決於其分級：低級別腫瘤呈分葉狀生長，有神經纖維基質成分、Homer-Wright假菊型團，細胞為形態均一的圓形，核漿比高；而高級別腫瘤分葉狀結構不那麼明顯，且無神經纖維基質成分或Homer-Wright假菊型團，代之以顯著多形性、核分裂指數高、有壞死，也可有真正的菊型團（Flexner-Wintersteiner菊型團）。免疫組化方面，嗅神經母細胞瘤表達神經內分泌標記Syn、CgA和CD56，S100標記腫瘤細胞巢周邊的支援細胞。典型情況下，與嗅神經母細胞瘤具有相似表現的其他小圓細胞腫瘤很容易排除，如淋巴瘤、惡性黑色素瘤、Ewing肉瘤/原始神經外胚層腫瘤、橫紋肌肉瘤，因為嗅神經母細胞瘤典型情況下呈分葉狀而不是瀰漫生長，且免疫組化不表達CD45、CD99、desmin、myogenin、HMB45。CK一般是陰性的，但也可以局灶陽性；不過EMA總是陰性的。個別情況下，嗅神經母細胞瘤也可出現不常見的分化特點而誤導診斷。這類情況最常見為上皮分化。如前所述，嗅母細胞瘤免疫組化可表達CK，不過一般為局灶陽性，極為罕見的情況下可有灶性強陽性、甚至出現腺樣結構；不過後者還有爭議，因為這類罕見情況可能應歸為其他型別腫瘤，如神經內分泌癌。罕見情況下，嗅神經母細胞瘤可出現黑色素分化或橫紋肌母細胞分化。不過這一現象的相關報道極少，因此這類異源性分化的發生率及意義還無法確定。

圖5。嗅神經母細胞瘤。（A）本例為典型表現，在鼻腔鼻竇黏膜下呈巢狀生長；高倍鏡下可見伴大量胞質、細胞核偏位的橫紋肌樣細胞（插圖所示）；免疫組化Syn瀰漫陽性（B），S100呈細胞巢周圍（如支援細胞）著色的表現（C）。腫瘤內有橫紋肌樣表現的區域免疫組化myogenin陽性，支援為橫紋肌母細胞（D）。伴橫紋肌母細胞分化的嗅神經母細胞瘤一定要注意鑑別橫紋肌肉瘤，因為這兩種腫瘤均可見於年輕患者的鼻腔鼻竇處。此外，腺泡狀橫紋肌肉瘤可表達神經內分泌標記CgA和Syn，20-30%的病例還可有CD56的幾乎全部陽性。這一鑑別的一個要點是免疫組化檢測myogenin：腺泡狀橫紋肌肉瘤形態學為巢狀分佈的小圓形細胞，一般myogenin呈瀰漫表達，與嗅神經母細胞瘤中的斑片狀表達是不同的；此外，即使有斑片狀的橫紋肌母細胞分化，背景中也會有嗅神經母細胞瘤的典型區域。極為困難的病例中，分子檢測證實有t（2；13）或t（1；13）可用於腺泡狀橫紋肌肉瘤的診斷。嗅神經母細胞瘤無此易位，但細胞遺傳學改變更為複雜，如3p缺失，某些報道中稱17q的異常高達100%。

未完待續

往期回顧：

頭頸部非橫紋肌肉瘤中的橫紋肌母細胞分化（一）