動物所揭示“腸道菌群—腸—腦”互作調控動物對寒冷環境的適應機制

冬季的嚴寒和食物短缺對於溫帶地區非冬眠哺乳動物的生存是極大的挑戰。恆溫動物維持高而恆定的體溫需要付出很高的代價。褐色脂肪組織（brown adipose tissue， BAT）產熱（非顫抖性產熱）是一種高效迅速的產熱方式，受交感神經支配，在小型哺乳動物（包括冬眠動物）的體溫調節中發揮關鍵作用。當動物受到寒冷等訊號刺激時，支配BAT的交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素透過作用於BAT細胞膜上的β3腎上腺素能受體，啟用蛋白激酶A訊號通路，即cAMP-PKA-pCREB通路，誘導線粒體內膜上的產熱蛋白——解偶聯蛋白1（uncoupling protein 1， UCP1）的表達，提高非顫抖性產熱能力，維持恆定的體溫。動物體內的腸道微生物是否參與了動物的體溫調節和代謝產熱過程呢？

中國科學院動物研究所王德華研究組曾發現，對於動物越冬具有重要意義的聚群行為（huddling）可提高布氏田鼠（Lasiopodomys brandtii）腸道菌群的豐富度和多樣性，增加有益菌而降低有害菌的數量，提高代謝產物短鏈脂肪酸的含量，為宿主提供能量來源，透過菌群移植等多個實驗揭示了腸道菌群介導聚群行為的能量節省機制，為理解腸道菌群與宿主的協同進化提供了新的視角（Zhang et al。， 2018， Microbiome 6： 103）。

腸道菌群對於小型哺乳動物的越冬具有重要作用。該研究組最新的一項研究，進一步揭示了腸道菌群與宿主之間相互作用調控動物對寒冷環境的代謝適應機制。研究發現，布氏田鼠在低溫環境下攝食量和產熱增加，同時腸道中單胺類神經遞質、增食類激素（ghrelin）、短鏈脂肪酸含量也明顯增加，腸道菌群結構有明顯改變。透過配對飼餵（pair-feeding）實驗（即對低溫暴露的動物飼餵與常溫對照組相同的食物量），驗證了低溫導致了腸道菌群的改變，而非攝食量增加所致。那麼，腸道菌群是如何影響動物的產熱調節呢？透過菌群移植實驗，結合藥理學實驗（注射β3腎上腺素能受體拮抗劑或PKA訊號通路阻斷劑），確證了低溫菌群透過啟用去甲腎上腺素——PKA訊號通路，促進了產熱蛋白UCP1的表達。此外，根據負反饋調控理論，進一步驗證了宿主的神經遞質去甲腎上腺素的增加反過來也會對腸道菌群的結構產生調節作用。這項研究表明“腸道菌群—腸—腦”互作調控動物對寒冷環境的適應能力，揭示了非冬眠小型哺乳動物與其共生菌群的協同進化機制。

這項研究工作以The microbiota-gut-brain interaction in regulating host metabolic adaptation to cold in male Brandt’s voles （Lasiopodomys brandtii） 為題於8月27日線上發表於the ISME Journal上。動物所農業蟲害鼠害綜合治理研究國家重點實驗室動物生理生態學研究組博士研究生薄亭貝和副研究員張學英為共同第一作者，王德華和張學英為共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金面上專案和北京市自然科學基金面上專案的資助。

圖1 低溫改變布氏田鼠的腸道菌群結構和調節產熱功能。（a） Alpha多樣性；（b） 基於未加權Unifrac距離演算法的NMDS圖；（c） LEfSe分析鑑定不同組中的差異標誌菌；（d） 門級水平上的相對丰度；（e） 特定OTU與生理指標的相關關係。

圖2 腸道微生物—腸—腦互作調控動物在寒冷環境的代謝和產熱

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