識別人類肺癌抗原

撰文 | 我的閨蜜老紅帽

在過去的三十多年間，一系列可以被T細胞所識別的腫瘤抗原被發現

【1】

，並且腫瘤特異性體細胞突變所編碼的腫瘤抗原與免疫療法的療效密切相關，更有甚者，有研究給出了免疫療法療效與腫瘤病灶處體細胞突變之間直接相關性的證據，比如說，免疫療法更易於對DNA損傷修復發生異常的癌症患者起作用

【2,3】

，而一項關於黑色素瘤浸潤淋巴細胞的研究發現，在半數患者體內均找到體細胞突變所編碼的T細胞特異性抗原

【4】

。

腫瘤抗原以其並不在正常組織中表達的特性，而作為最為安全的免疫靶標之一，但是，T細胞如何發現和識別這些腫瘤抗原仍舊是個大問題。腫瘤抗原的發現通常是基於主要組織相容性複合物的演算法來實現的，但這一方法並沒有考慮到T細胞是否可以特異識別抗原這一問題。事實上，

2019年一項大規模研究發現，僅僅只有1.6%的抗原可以被T細胞所識別

【5】

。因此，學界亟需建立可以快速發現T細胞可識別的抗原的方法。

2022年4月21日，來自美國國立衛生研究院的

James C. Yang

研究組在

Cancer Cell

上發表題為

A phenotypic signature that identifies neoantigen-reactive T cells in fresh human lung cancers

的文章，

定義了可以識別腫瘤抗原的T細胞的分子特徵標籤。

TCR-CITE測序可以在單細胞水平快速分析和整合細胞表面分子，細胞轉錄組以及T細胞受體（TCR）資訊。因此，如果已知一個細胞的TCR序列，那麼其轉錄組以及細胞表面分子表達情況也是可以預知的。作者首先招募4位非小細胞肺癌患者，並對其腫瘤病灶處的淋巴浸潤細胞進行擴增和全外顯子組測序，並與外周血全外顯子組測序結果相比較，找到11組可以識別腫瘤突變的TCR。其中，7組來自於CD8+T細胞，4組來自於CD4+T細胞。

接下來，作者比較每位病人腫瘤特異性CD8+T細胞與其他CD8+T細胞在蛋白質和基因水平的異同，確定了24組在幾位病人中均發生明顯變化的分子，包括22組上調和2組下調。其中，CD39和CD103在腫瘤抗原特異性T細胞中高表達。另外，上調分子還包括CXCL13

【6,7】

，PDCD1，LAYN，CD27，BATF，TIGIT和MIR55HG，下調分子包括IL7R。在四位病人中，三位CD8+T細胞表達有CD39的佔到23%～34%，而第四位病人，也就是唯一一位接受抗PD-1抗體治療的病人，表達僅有5。7%的CD8+T細胞表達CD39。表達CXCL13的CD8+T細胞比例在2。5%到11。1%之間浮動。

抗原特異性CD4+T細胞含量相對較少，作者整合多種來源資料，確定識別腫瘤抗原的CD4+T細胞同樣高表達CD39，TIGIT和CXCL13等。其中CD39+T細胞基本上也高表達TIGIT，而這類CD39+TIGIT+細胞可以分為兩個亞類，一類是FoxP3+Treg，一類是CXCL13+且含有基本上所有的可特異性識別腫瘤抗原克隆。

最後，作者綜合所分析的可以識別腫瘤抗原的985枚CD8+T細胞和303枚CD4+T細胞，發現這些CD8+T細胞中，CD39， CD103 和 PD-1 高表達，CD4， CD8A， CD45RA， CD62L 和 CD134 低表達。識別腫瘤抗原的CD8+T細胞轉錄組分析確定CXCL13， ENTPD1，LAYN，TIGIT， BATF， GZMB， CD27和 PHLDA1 上調，而CD127下調。CD4+T細胞中CXCL13， ENTPD1， ADGRG1， NMB， ITM2A， NR3C1 和 ETV7 高表達。

綜上所述，

作者透過對4位非小細胞肺癌病人的腫瘤浸潤淋巴細胞進行轉錄組和TCR測序分析，確定了一組基於CD39和CXCL13，可以快速識別腫瘤抗原的T細胞的分子標籤。當然4位病人這一樣本量相對較少，上述結果是否具有普適性仍有待商榷。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.03.012

參考文獻

1。 Morgan， R。A。， Dudley， M。E。， Yu， Y。Y。L。， Zheng， Z。， Robbins， P。F。， Theoret， M。R。， Wunderlich， J。R。， Hughes， M。S。， Restifo， N。P。， and Rosenberg， S。A。 （2003）。 High efficiency TCR gene transfer into primary human lymphocytes af- fords avid recognition of melanoma tumor antigen glycoprotein 100 and does not alter the recognition of autologous melanoma antigens。

J. Immunol.

171， 3287–3295。

2。 Le， D。T。， Uram， J。N。， Wang， H。， Bartlett， B。R。， Kemberling， H。， Eyring， A。D。， Skora， A。D。， Luber， B。S。， Azad， N。S。， Laheru， D。， et al。 （2015）。 PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency。

N. Engl. J. Med.

372， 2509–2520。

3。 Rizvi， N。A。， Hellmann， M。D。， Snyder， A。， Kvistborg， P。， Makarov， V。， Havel， J。J。， Lee， W。， Yuan， J。， Wong， P。， Ho， T。S。， et al。 （2015）。 Mutational landscape de- termines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer。

Science

348， 124–128。

4。 Robbins， P。F。， Lu， Y。-C。， El-Gamil， M。， Li， Y。F。， Gross， C。， Gartner， J。， Lin， J。C。， Teer， J。K。， Cliften， P。， Tycksen， E。， et al。 （2013）。 Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tu- mor-reactive T cells。

Nat. Med

。 19， 747–752。

5。 Parkhurst， M。R。， Robbins， P。F。， Tran， E。， Prickett， T。D。， Gartner， J。J。， Jia， L。， Ivey， G。， Li， Y。F。， El-Gamil， M。， Lalani， A。， et al。 （2019）。 Unique neoantigens arise from somatic mutations in patients with gastrointestinal cancers。

Cancer Discov.

9， 1022–1035。

6。 Li， H。， van der Leun， A。M。， Yofe， I。， Lubling， Y。， Gelbard-Solodkin， D。， van Akkooi， A。C。J。， van den Braber， M。， Rozeman， E。A。， Haanen， J。B。A。G。， Blank， C。U。， et al。 （2018）。 Dysfunctional CD8 T cells form a proliferative， dynamically regulated compartment within human melanoma。

Cell

176， 775– 789。e18。

7。 Sade-Feldman， M。， Yizhak， K。， Bjorgaard， S。L。， Ray， J。P。， de Boer， C。G。， Jenkins， R。W。， Lieb， D。J。， Chen， J。H。， Frederick， D。T。， Barzily-Rokni， M。， et al。 （2018）。 Defining T cell states associated with response to checkpoint immunotherapy in melanoma。

Cell

175， 998–1013。e20。

想了解更多精彩內容，快來關注BioArt生物藝術