糞菌移植被“墨菲定律”擊中，張發明&熱心腸研究院有話說

本文作者：熱心腸研究院學術部資料科學家 高春輝博士

如果有兩種或兩種以上的方式去做某件事情，而其中一種選擇方式將導致災難，則必定有人會做出這種選擇。

——愛德華·墨菲

2019年6月13日，由於發生兩起由糞菌移植引起的耐藥性細菌菌血症病例，FDA 發出安全警示並開始強制性地審查相關臨床實驗。

10月31日 NEJM 雜誌刊發3篇論文，進一步披露了事件的一些細節，並就供體篩選的方式以及如何提高糞菌移植的安全性進行了探討。我們當天編髮了這3篇論文的短科普，今天我們將對這一事件進行更深層次的挖掘和解讀。

事情發生的經過

首先，我們來回顧一下事件發生的經過。

兩名免疫低下的患者接受了實驗性的糞菌移植手術後，感染了具有超廣譜β-內醯胺類藥物抗性的大腸桿菌，導致嚴重的菌血症，其中一名死亡；

事後調查顯示，這兩人在糞菌移植中使用的供體來自於同一個人；

在手術前，未對該糞便供體中的超廣譜 β-內醯胺酶的存在進行檢測；

出現問題後，才檢測發現供體中耐藥性大腸桿菌的存在，並且與兩名患者中分離出的微生物相同。

艱難梭菌感染之外的適應症

這兩個患者參與糞菌移植臨床實驗，並非是用於治療艱難梭菌感染等廣為人知的適應症，而是旨在揭示糞菌移植在一些疑難雜症中可能起到的治療作用，嘗試拓展糞菌移植的適應症。

在這個實驗中，研究人員從年齡18-50歲的健康志願者（18。5＜BMI＜25。0）中收集了糞便樣本。這些樣本在儲存、攪拌、過濾、離心後，重懸在含40%甘油的生理鹽水中。隨後，使用兩層耐酸性的羥丙基甲基纖維素包裹，製成了口服膠囊並儲存在-80℃ 備用（不超過9個月）。

“致命”時間差

2019年1月

，FDA 開始要求在糞菌移植的供體中篩查具有超廣譜 β-內醯胺酶活性的微生物、諾如病毒、腺病毒、人嗜 T-淋巴細胞I/II型病毒抗體。但患者使用的膠囊於

2018年11月

製成，並沒有進行這一檢驗。

一名患者是69歲的男性，患有丙肝病毒導致的肝硬化，參與了一項透過糞菌移植治療疑難肝性腦病的臨床研究。

2019年3月和4月

，患者在3周內服用了15粒糞菌膠囊。

17天后患者報告了不良反應，開始發燒（38。9℃）和咳嗽。服用左氧氟沙星2天后未見改善，遂住院並確診為菌血症，進行了14天的抗生素治療後（包含住院和出院），情況逐漸穩定。

隨後對其糞便樣本進行檢測，發現超廣譜 β-內醯胺耐藥性細菌已經從糞便中消失。

另一名患者是73歲的男性，患有骨髓增生異常綜合徵。

該患者正在準備進行異源造血幹細胞移植，服用了大量免疫抑制藥。在幹細胞移植實施前曾服用了兩次糞菌膠囊，時間分別是在造血幹細胞移植手術前4天和前3天。

在輸入異源造血幹細胞的第5天（即服用糞菌膠囊後的第8天），開始出現發燒（39。7℃）、寒戰和神志不清的症狀，血液檢查發現絕對中性粒細胞個數為0個/L。隨後送入 ICU 搶救，2天后因重度菌血症死亡。

兩名患者和糞菌供體中含有的大腸桿菌為血清型 O25：H4，經測序鑑定兩兩之間無或者僅有1個 SNP 位點差異，故應為同一來源。

幸運12人

除上述兩名患者外，該供體的糞菌膠囊還被其他12名患者服用16人次，目的均為治療艱難梭菌感染。這12名患者均未報告副作用。

對他們的糞便樣本進行平板培養後，在6名患者中發現有超廣譜 β-內醯胺耐藥性細菌的存在，而在另外6名患者中則沒有發現。

這些病例說明，正常情況下人體對糞菌移植中存在的耐藥菌本來就具有一定程度的抵抗能力。

糞菌移植是否正在被“濫用”？

風起雲湧的糞菌移植

近幾年，不斷有研究發現多種疾病都與腸道菌群的失衡有關，這其中既包括腸道相關疾病，也包括各種代謝性、免疫性、神經性疾病和癌症等。

既然腸道菌群失衡會引起多種疾病，那麼恢復腸道菌群平衡當然有望治療一些疾病。於是，糞菌移植開始作為一種新興的治療手段，在這些疾病的治療中發揮作用。

糞菌移植已被多個臨床實驗證實可以緩解潰瘍性結腸炎、艱難梭菌感染等症狀。這使得人們對使用糞菌移植治療其它腸道菌群相關疾病浮想聯翩。

目前，僅在美國每年至少進行10，000次糞菌移植。與此同時，在 ClinicalTrials。gov 上已經註冊了約300項臨床試驗，如果加上其它註冊系統則更多，這些試驗旨在檢查糞菌移植在各種傳染性、代謝性、免疫性、神經性疾病和癌症中的效用。

免疫低下患者身上的高風險

而就在這時候，該來的終究還是來了。第一名患者因參與了針對神經性腦病糞菌移植實驗後感染，而第二名患者則是因為一項監測糞菌移植對異源造血幹細胞移植手術可能帶來影響的臨床試驗加入了進來。

現在回過頭來看，第二名患者，也就是死亡的那名患者所參與的臨床實驗有點莫名其妙，或者說過於超前了。

他本身因為移植手術的需要，服用了大量的免疫抑制劑，以避免移植 HLA-非匹配的造血幹細胞必然帶來的排異反應，所以身體對細菌感染的抵抗能力可以說相當的弱。這樣的實驗，風險和收益明顯不對等。

而就在這樣的情況下，還毅然進行了糞菌移植。這使得致病性大腸桿菌進入血液後，病人自身完全沒有抵抗能力，其血液中的中性粒細胞個數居然為0。

由此可見，這兩名患者進行糞菌移植本身就風險挺高的。可以說，“這兩位患者及其醫生有點太大膽了，或者說 FDA 之前對糞菌移植的監管太鬆了。”

風險本可控

2019年1月，FDA 開始要求在糞菌移植的供體中篩查具有超廣譜 β-內醯胺酶活性的微生物。第一個患者進行糞菌移植的時候，則是2019年的3月。

但不幸的是，他們所使用的糞菌膠囊於2018年底製備，當時並未列入強制檢測的範圍。

在 NEJM 上發表的論文中，並沒有披露第二個患者糞菌移植的時間，但有理由相信是發生在 FDA 公告之後。

NEJM：糞菌移植需要防範耐藥性細菌帶來的風險

NatureNew England Journal of Medicine ［IF：70。67］

① 兩人在糞菌移植後感染了具有超廣譜β-內醯胺類藥物抗性的大腸桿菌，導致嚴重的菌血症；② 一名患者是69歲的男性，患有肝硬化，參與一項透過糞菌移植治療疑難肝性腦病的臨床研究，其菌血症被治癒，後出院；③ 另一名是73歲的男性，患有骨髓增生異常綜合徵，在實施異體幹細胞移植前服用了兩次糞菌膠囊，後因重度菌血症死亡；④ 兩人和糞菌供體中含有的大腸桿菌經鑑定為血清型O25：H4，兩兩之間無或者僅有1個SNP位點差異，故應為同一來源。

Drug-Resistant E。 coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant

2019-10-30， doi：10。1056/NEJMoa1910437

【主編推薦語】2019年6月13日，由於發生兩起由糞菌移植引起的耐藥性細菌菌血症病例，FDA發出安全警示並開始強制性的審查相關臨床實驗，引起大家對糞菌移植這一新生治療手段的巨大爭論。三個多月過去了，NEJM雜誌今天刊發了3篇論文，其中一篇來自於這兩個患者的醫生團隊，披露了事件的一些細節。此外，他們還進一步討論糞菌移植的安全措施，並特別指出了供體篩選的重要性。同期刊發的另兩篇評論文章的解讀見此（@gaoch）

如果第二個患者服用的膠囊能夠多加一項超廣譜 β-內醯胺酶活性檢測，或許悲劇本可以避免。

（圖片來自 openbiome 官網）

值得一提的是，據同期發表在 NEJM 上的一篇通訊介紹：早在2016年，OpenBiome 糞菌庫就已經開始在其供體中篩查超廣譜 β-內醯胺類藥物抗性的細菌。

不過，OpenBiome 檢測了15317名志願者的糞便樣本（因為前期初篩和復篩的緣故，實際參與人數小於此值，為571人），也並沒有發現任何具有廣譜β-內醯胺酶的耐藥菌。

嚴把供體關是唯一的出路嗎？

評估糞菌風險仍有侷限

糞菌移植的材料本身異常複雜，包括真菌、原生動物、病毒、細胞因子和代謝產物等。確定它們中的哪些是有益的，哪些是有害的，在目前看來仍然是不可能完成的任務。

對此，Martin J Blaser 教授在同期配發的一篇評論中提到，隨著糞菌移植的案例增多，更多的風險會暴露出來。

Martin J Blaser：正確認識糞菌移植帶來的風險

New England Journal of Medicine ［IF：70。67］

① 腸道微生態的失衡可以導致多種疾病，對於艱難梭菌感染來說FMT具有很好的療效；② 當前，數百項旨在確定FMT在各種傳染、代謝、免疫、神經性疾病和癌症中療效的臨床試驗正在開展；③ 兩名患者的事例提示FMT可能帶有在事後才能確定的風險，改進供體篩選肯定會降低已知風險；④ 但FMT本身非常複雜，包括細菌、真菌、病毒等各種組分，或許很難確定具體的風險源；⑤ 所以要重視研發有針對性的益生菌組合或者益生元，以及考慮噬菌體治療的可行性等。

Fecal Microbiota Transplantation for Dysbiosis — Predictable Risks

2019-10-30， doi：10。1056/NEJMe1913807

【主編推薦語】針對於糞菌移植（FMT）在臨床上可能帶來的風險，Martin J Blaser在NEJM雜誌發表了評論文章，介紹了FMT在美國的發展情況，提示重視風險的同時也不能裹足不前，一方面開展更深入的供體篩查，另一方面尋找FMT的改進和替代療法。NEJM同期刊發的另兩篇相關文章的解讀見此（@gaoch）

正如“墨菲定律”告訴我們的那樣，該發生的總會發生。我們不必對此驚慌失措。現在的關鍵是需要合理評估糞菌移植可能帶來的收益和風險，然後再決定是否進行糞菌移植。

糞菌移植之外

Martin J Blaser 教授還談到，供體篩選固然有利於降低風險，但與此同時，我們不能侷限於供體篩查，而應該拓寬思路，尋找其它的可能性。

例如，可以研製由簡單幾種微生物組成的複合製劑，取代複雜的糞便來源材料進行糞菌移植；或者開發一些益生元，靶向誘導腸道菌群的結構變化，幫助重建腸道微生態平衡；另外，還應考慮使用噬菌體在內的替代品，以及開發專門針對於艱難梭菌的窄譜藥物等。

糞菌移植是醫學發展一個新領域，曾經入選世界十大醫學突破，但是並非是一個萬能療法。

筆者認為，它是由於我們對腸道菌群微生態機制的認識不清，在缺乏針對性的調控措施下的權益之計。未來隨著我們進一步揭示腸道菌群-飲食-宿主之間複雜相互作用的生態學機制，或許有一天藉助於幾種療效明確的藥品，甚至是食品，就可以達到治療疾病的目的。

張發明教授的評論

我們就此次事件，特別邀請了國內糞菌移植領域著名專家、中華糞菌庫的主要負責人、南京醫科大學第二附屬醫院張發明教授發表評論。他從5個角度全面闡述了自己的觀點，並介紹了中華糞菌庫在供體篩選、給入途徑、溯源上的經驗以及臨床實驗上的一些新進展。

以下是張發明教授的評論：

這兩個特殊案例的報道，證明糞菌移植是存在風險的，對於發生嚴重不良事件的風險，我們需要重視。有幾點需要說明。

1.針對供體：

儘管這項研究說明了供體已經透過一系列的評估檢查，但是並沒有披露供體的其他資訊，比如年齡以及平時的其它身體狀況等。我們需要知道，美國的供體篩選方案裡，年齡跨度是很大的，比如這些研究中採用的18-50歲。

對於中年以上的人群，其身體的免疫狀態相對青少年而言，應該說更容易出現致病菌。因此，在我們建設的中華糞菌庫（fmtBank）的篩選方案中，通常選擇的是中小學生和低年級的大學生等低齡人群。

2. 針對受體：

兩個患者都是低免疫狀態，很大程度上存在機會性感染的可能。另外，我注意到美國2名患者出現不良事件的時間相對滯後，有異於多數不良事件的發生規律。而且，他們在此期間服用的其他藥物也可能對身體人為的免疫狀態損傷發揮了重要的作用。

在我國，中華糞菌庫擁有全球除難辨梭狀芽孢桿菌感染之外的其他病種治療的最大樣本研究。中華糞菌庫曾經支援了採用 FMT 對造血幹細胞移植後腸道併發症的救治：

蘇大一院：糞菌移植治療胃腸道急性移植物抗宿主病-熱心腸日報

以及針對重症監護室嚴重腹瀉患者的挽救性 FMT：

張發明團隊：挽救性糞菌移植治療ICU抗生素相關性腹瀉-熱心腸日報

在取得了良好療效的同時，沒有發生直接由 FMT 導致的嚴重不良事件。

3. 針對途徑：

其選擇的給入途徑是口服，這可能在一定程度上不及結腸途徑安全，對於一些特定風險的疾病，選擇結腸的途徑，如經內鏡腸道植管途徑，依據我們的研究證據，相對更安全。

4. 針對溯源：

這案例充分說明，當出現不良事件之後，溯源非常重要，我們一直在國際上發論文呼籲，對治療樣品儲存至少2年，我們自己要求自己是做到了。這次的事件對我們整個行業是一個警醒，希望同道朋友們引起重視。

5. 針對行業：

此次事件發生後，一部分 FMT 的臨床試驗被 FDA 叫停。不過，FMT 對複發性難辨梭狀芽孢桿菌感染的救治仍然照常進行。無論是在美國還是中國，都是按照各自獨立的衛生管理政策在進行，針對 FMT 的管理也是如此。

在這件事情從2019年6月份在全球充分討論後，不少人很焦慮。為了消除社會的恐慌情緒，中國菌群移植平臺從2019年8月起實時公開不良事件彙總資料。

總之，資料表明：方法學決定臨床結局。雖然發生了這樣的嚴重不良事件，但是在整個糞菌移植治療疾病的過程中，總的安全性很好。大家不必對此產生過度的恐慌。

熱心腸研究院的態度

在還原事件真相，表達惋惜遺憾的同時，我們也深感糞菌移植道阻且長，前路漫漫。不過，在熱心腸研究院的內部討論中，大家對糞菌移植的療效和前景都保有樂觀態度。

熱心腸研究院院長、“熱心腸先生”藍燦輝以及熱心腸研究院首席科學家李丹宜博士分別對於此次事件發表評論如下。

首席科學家李丹宜博士：

糞菌移植（FMT）在中醫裡很早就有記載，在這方面中國可以說是“先行者”。但是，對於現代醫學來說它還是比較新的治療手段，是在基礎研究和臨床實踐中摸著石頭過河。

目前的臨床研究表明，FMT 在治療複發性艱難梭菌感染方面非常有效，對於炎症性腸病也有一定作用。

由於 FMT 可以幫助恢復失調的腸道菌群，而菌群失調又是許多難治疾病的潛在致病因素之一，因此有大量臨床試驗在探索能否用 FMT 改善或輔助治療功能性胃腸病、自閉症甚至癌症等缺乏有效療法的疾病，也有不少研究在嘗試對 FMT 進行標準化和最佳化。

關於 FMT 的風險，學術界有比較明確的共識：短期安全性高，但長期的潛在風險仍需進一步研究。

這一方面是由於長期安全性的資料仍在積累中，另一方面是人們對於腸道菌群的奧秘還所知甚少。人類腸道菌群中究竟存在哪些潛在的有害微生物？它們在什麼情況下會引發疾病？移植後的菌群在不同人體內會如何變化，會對人體的代謝、免疫和神經系統等帶來哪些影響？我們目前對於腸道菌群的瞭解可能還只是滄海一粟，仍有大量問題等待科學家解答。

在認識 FMT 的風險及對其進行最佳化上，人們恐怕還有相當長的道路要走。

因此，學界不少專家傾向於採用風險更為可控的菌群干預方法，來最終替代 FMT。例如特定的組合微生物製劑、靶向特定微生物的飲食干預和噬菌體療法等，透過對整個菌群生態系統中的少數關鍵物種進行精確的調控，來達到恢復菌群平衡的目的。

不過，這也同樣需要大量實驗資料的積累，需要生態學、數學建模等交叉學科概念和技術的應用，也不是能一蹴而就的。

在現有條件下，FMT 在治療某些疾病上具有獨到的優勢，也存在一些難以預知的風險，但可以預見的是，隨著腸道菌群研究和臨床實踐的不斷深入，FMT 將會變得更為完善，其風險也會更加可控。在新型療法到來之前，FMT 仍會是挽救許多患者生命的有效手段。

“熱心腸先生”藍燦輝：

首先，要理性和嚴肅看待這兩個案例，它們的產生具有一定的偶然性，但也有一定的必然性。在免疫低下人群中採用活體微生物治療，甚至是傳統認為非常安全的益生菌療法，容易產生一定的感染風險。

在既往實踐中，糞菌移植一直未報道嚴重的副作用，而這次因為耐藥性大腸桿菌造成患者的菌血症，尤其是一位患者最終死亡，是“必然性”轉為了醫療事實，提醒人們務必在臨床實踐中要小心。

第二，科學機制上可以解釋必然性，但是在醫療技術發展的早期出現死亡案例，容易被放大、過度解讀，引起醫生、患者甚至普通大眾的恐慌，又需要不同的參與者要鄭重看待、謹慎應對和積極最佳化。

產業界人士需要仔細去了解和分析案例細節，瞭解自身的產品研發、生產和施用等各個環節是否存在缺陷，將風險控制到最小程度；還需要去與醫療機構、醫生和保險公司等緊密合作，去最佳化知情同意、應急搶救、醫療保險等細節工作，綜合性降低運營風險。

第三，醫療救治總是需要在風險和受益之間找到平衡，因此雖然出現了嚴重副作用的案例，但我個人依然看好糞菌移植技術的發展。腸道菌群研究的突飛猛進充分證明了恢復健康、平衡的生態系統能帶來健康益處，對於腸道微生態被嚴重破壞的患者，糞菌移植（當然是在更嚴格安全評估和操作下的移植）還會是重要的臨床選擇。

最後，透過更多糞菌移植案例的積累，尤其是產生足夠可觀的大資料，人類會在複雜的糞菌中找到精確的作用機制，特別是可以針對不同患者的具體情況，採用更為精準的應對方式。所以我也看好人工組合菌株、靶向性寡糖、噬菌體、新型抗生素、特定飲食干預等應用的前景。不過需要特別指出的是，只有基於充分、有效的資料積累和分析的應用才是最有前景的。

任何生命科學和醫療健康領域，都不會只有好訊息，人類在認知和治療疾病這條路上，永遠會摻雜著興奮和失望、成功和失敗、治癒和死亡，我們不能因為糞菌移植“神奇”而放鬆警惕，也不需要因為負面案例而放棄對新生事物的持續探索。

編後語：

這樣的一篇長文，誠意地匯聚了我們能夠想到的最客觀、最冷靜和最理性的思考。希望能夠借本文讓更多的人認識糞菌移植，不但瞭解其收益，也要知曉其風險。這樣，才能促進中國的腸道菌群研究及與此相關的醫療、食品行業的安全、健康發展，最終造福廣大的中國人民。

（全文結束）