嬰兒痙攣症發病機制的研究進展

先天性腦室變異是什麼意思

嬰兒痙攣症（infantile spasm，IS），也稱作West綜合徵，是兒童期一種典型的災難性癲癇綜合徵，典型特徵是點頭抱團 樣痙攣發作、腦電圖高峰失節律以及精神、運動發育落後。該 病起病年齡在嬰兒期，通常在47個月之間，此時患兒可以 發育正常或已經發育落後田。嬰兒痙攣症的病因不定，分為症 狀性和隱源性，其中症狀性病例佔60%~85%，隱源性少見四。 目前，已知有200多種病因可致嬰兒痙攣症，包括圍產期腦 損傷、先天性腦發育異常、腦外傷、顱內出血、結節性硬化症、 Down綜合徵、遺傳代謝病、基因突變、染色體畸形等，甚至先 天性鉅細胞病毒、風疹病毒感染等也可引起本病［3〕。病因的多 變性導致各種關於本病發病機制的假說總不能完全解釋該 病的所有特徵：如很多因素都可併發嬰兒痙攣症，但沒有一 種與其有絕對的因果關係；治療後病情變化不一致、療效不 確定囹。本文現就其發病機制的各種假說作綜述如下。

一、產前應激暴露假說（鄒氏假說）

Shi等近來提出，導致嬰兒痙攣症發病的各種病因均可 在母孕期不良應激的促發下，透過“共同興奮通路”啟用腦內 內在的應激系統，使腦內應激相關的神經肽，如邊緣系統和驚厥易感腦區的促腎上腺皮質釋放激素（CRH）過度合成和釋放，腦區內CRH水平 增高可引起發育中的動物出現嚴重的驚厥發作及神經元的 損傷，從而引發嬰兒痙攣症。尚寧秀等回採用流行病學的方法 調查了人類母親產前應激與嬰兒痙攣症發生的關係，透過孕 婦生活事件量表發現同其他癲癇組（陽性對照）和正常對照組 相比，嬰兒痙攣症組的母親產前不良應激水平更高，提示嬰 兒痙攣症的發病率隨著母親產前應激水平的提高而增加。趙 建波、王娟等卩罰透過大鼠母孕期強迫冷水游泳建立了母孕期 慢性應激模型，對生後13d的幼鼠腹腔注射N-甲基-D-天 冬氨酸（NMDA）誘發痙攣，發現母孕期慢性應激可損傷子代幼鼠腦內神經細胞的線粒體，從而 改變細胞的能量代謝，同時增加大腦皮層興奮性NMDA受 體含量，增加子代幼鼠痙攣的發生率。

二、 下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調

下丘腦-垂體一腎上腺（HPA）軸功能失調假說（或者CRH 過度增高假說）是目前關於嬰兒痙攣症發病機制研究的較為 深入的理論。有研究證明，嬰兒痙攣症患者神經肽代謝存在 異常，其腦脊液中促腎上腺皮質激素（ACTH）和皮質醇的濃度是下降的図。另一方面，儘管 大部分嬰兒痙攣症患兒對除氨己烯酸以外的常規抗癲癇藥 物不起作用，但50%~88%的患兒對ACTH或糖皮質激素治 療有效㈣。其作用機制推測是透過負反饋抑制CRH過度產生和釋放而控制驚厥發作。因此，HPA軸功能失調可能在嬰兒痙攣症發病機制中起到重要作用。1991年，Baram等透過建立CRH大鼠模型進一步確證了 HPA軸功能失調假 說，他們在生後5~10 d的大鼠側腦室注射CRH，誘導岀節律性的咀嚼和舔舐動作、肢體抽搐和“游泳樣”驚厥，症狀在幾分鐘內爆發並持續幾小時。這表明CRH是強烈的致痙攣劑， 其過度釋放可能是各種病因導致的嬰兒痙攣症的最終共同通路。

三、 不同步性發育理論

Frost等提出的不同步性發育理論認為，嬰兒痙攣症不 是單一的某種腦損傷或某種生化通路的異常引起的，而是腦 發育成熟程序受損所引起的一種特殊的腦功能障礙。具體地 說，一個或若干腦組織的發育程序與腦組織整體的發育程序 不同步是嬰兒痙攣症的主要發病機制。腦組織的發育在1歲以內較活躍，因此，嬰兒痙攣症的腦功能障礙很可能源於腦 組織的成熟度不均衡，導致腦組織中的各個系統無法像在正 常情況下一樣相互作用。此假說認為腦功能障礙可繼發於多 種誘發因素（例如神經元、髓鞘形成，突觸發生，細胞凋亡及神 經遞質異常），也可繼發於各種解剖學或生化異常。這與大家 所觀察到的嬰兒痙攣症的病因的多樣性是一致的。該理論的一個重要的含義是：單獨作用時不能引起發育過程顯著受損 的因素（如小的遺傳變異或微弱的環境影響），聯合起來偶然 激發時可使發育過程的同步性受到破壞，繼而導致嬰兒痙攣症發生。

四、 NMDA假說

NMDA受體是離子型穀氨酸受體的一個亞型，分子結構 複雜，藥理學性質獨特，不僅在神經系統發育過程中發揮重 要的生理作用，如調節神經元的存活，樹突、軸突結構發育及 參與突觸可塑性的形成等，而且對神經元迴路的形成亦起著 關鍵的作用網c Mares等網在1992年首次透過腹腔注射 NMDA在生後725 d的發育期大鼠誘匯出癲癇樣發作，發 作最初模式是屈曲痙攣（前弓反張），後來演變為全面性強直- 陣攣發作。大鼠日齡越小，NMDA的致驚厥作用越敏感。 NMDA誘導的急性驚厥發作期腦電圖表現為全面電衰減，而發作間期腦電圖沒有出現高峰失節律。

五、 5-羥色胺假說

嬰兒痙攣症最早的神經遞質假說來自於發現嬰兒痙攣 症患兒腦脊液5-羥嗎I噪乙酸（5-HIAA）水平減低，而5-HIAA是5-羥色胺（5-HT）的主要代謝產物。卻。Chugani及其同事⑵］用 a-甲基色氨酸（AMT）正電子發射計算機斷 層掃描（PET）對伴有嬰兒痙攣症的結節性硬化患兒進行核素 掃描，發現AMTPET能夠區分結節性硬化症的致癇和非致 癇結節，致癇結節AMT攝入增加，而AMT是5-羥色胺合成 的前體物質。症狀性嬰兒痙攣症患者由於瘢痕、灰質異位、腦 發育不良等形成大腦致癇灶的異常啟用，使腦幹內5-HT能 神經元通道活性亢進，5。HT能纖維有著廣泛的上行和下行投射，雙側腦幹-紋狀體的投射啟用紋狀體，下行投射到脊 髓，進而導致痙攣發作。

六、 腦幹功能障礙

腦幹（延髓、腦橋、中腦）記憶體在著控制運動的基本神經機 制，它是一個“資訊傳遞站”，上位腦幹內的運動中樞可以通 過與下位腦幹和脊髓的聯絡而使機體產生有目的的行動。 Hayashi報道，在許多不同病因的嬰兒痙攣症屍檢腦標本中 發現腦幹被蓋體積縮小或中央被蓋束膠質增生，而且腦幹酪 氨酸羥化酶、蛋氨酸腦啡肽及小白蛋白表達減低，認為腦幹損害導致嬰兒痙攣症發生。國內學者陳世峻教授等應用非線 性動力學的混沌學的理論和方法，採用無創測量的、能反映 腦幹神經資訊動態特性的腦幹聽覺誘發響應作為研究腦幹 功能狀態的基本資訊，然後成功地應用腦幹聽覺誘發響應的 相關維數去定量表徵腦幹神經資訊傳遞的不同功能狀態。結 果發現，嬰兒痙攣症患兒存在著嚴重的腦幹神經資訊傳遞障 礙，從而證實了腦幹是嬰兒痙攣症發病責任結構的假說㈣。 他們提出透過無創刺激腦幹中存在神經資訊傳遞障礙的神 經元區，以“打通”受阻神經傳遞通路，可能是治療嬰兒痙攣 症的新途徑。

七、 大腦皮層-皮層下互動作用

Wright提出皮層下異常電活動引起的神經資訊傳遞紊 亂源於皮層本身的功能障礙。Chugani等網應用PET發現了 嬰兒痙攣症患者腦皮質中存在MRI無法發現的區域性代謝異 常病灶，大多數嬰兒痙攣症患者豆狀核有代謝活性增高灶， 一些患者的腦幹區域也同樣存在代謝活性增高灶。Hamano 等應用單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）研究發現嬰兒痙攣症 的發生與腦血流異常有關，指出海馬和豆狀核區低灌注狀態 與大腦皮質短暫腦功能障礙關係密切。皮層發育不良是隱源 性嬰兒痙攣症最常見的病因，患者腦磁共振成像（MRI）往往 是正常的，而腦功能正電子發射斷層成像術（PET）檢查可能會發現皮層和皮層下存 在異常代謝病灶，且多呈多灶性、非對稱性腦灰質訊號異常， 手術切除病灶後痙攣發作可獲得緩解網。

八、 免疫系統功能失調

免疫系統缺陷亦可能參與嬰兒痙攣症的發病。嬰兒痙攣 症患者血清中存在針對腦組織的自身抗體，且抗腦組織抗體 陽性率及滴度明顯增加，提示嬰兒痙攣症患兒存在自身免疫 功能失調刖。血腦屏障損傷是某些嬰兒痙攣症患者的病理學 基礎，自身的腦組織抗原可進入血液，透過啟用免疫系統而 產生抗自身腦組織抗體，特異性抗腦組織抗體與腦細胞表面 靶抗原發生特異性抗原-抗體反應，引發腦組織免疫損傷，導 致大腦皮質致癇灶異常放電，誘發體軸屈型或伸直型強直性 痙攣發作。Ohya等發現嬰兒痙攣症患者經ACTH治療後， 淋巴細胞計數及CD4+T淋巴細胞計數顯著下降，但沒有改 變體內免疫球蛋白的水平，提示自身免疫機制在嬰兒痙攣症 發病中的重要作用。鄒麗萍等發現，母鼠IgG能減輕 NMDA誘導驚厥子鼠的驚厥嚴重程度，並增加子鼠皮層 ACTH免疫反應細胞的數量，提示保護性母親IgG的缺乏可 能嬰兒痙攣症的發病因素。

九、 基因變異

遺傳學研究發現嬰兒痙攣症具有一定的遺傳傾向，新致 病基因的發現為認識和治療嬰兒痙攣症提供了新方法。無芒相關同源基因（ARX）定位 於Xp21。3-p22。1，大多數X連鎖嬰兒痙攣症（X-linked infantile spasms，ISSX）攜帶突變的ARX。絲氨酸/蘇氨酸激酶 9 （serine/threonine kinases， STK9）基因位於遠端的 Xp22。3區域，在正常女性體細胞中屬於X染色體連鎖性失 活，STK9可能是ISSX於X染色體上的第二個致病基因。腦細胞膜離子通道障礙或基因突變，例如電壓依賴性鈉通道a1亞基（SCN1A）基 因突變和鈣敏感性鉀離子通道（BKCa）B亞基基因缺失可使 腦組織去極化，興奮性增高，誘發嬰兒痙攣症網。

十、小結及展望

綜上所述，嬰兒痙攣症的發病機制複雜多樣，迄今為止 尚沒有一種假說能解釋嬰兒痙攣症的所有臨床特徵及發生 發展過程。嬰兒痙攣症起病年齡早，對腦功能損傷嚴重，常遺留智力運動障礙，因此從病理學、影像學、遺傳學等多角度進 行深入研究，發展新的嬰兒痙攣症動物模型進行發病機制研究，對於指導嬰兒痙攣症治療和判斷預後的意義重大。