心肌梗死是心血管疾病發病的主要原因，該病與成纖維細胞關係密切

導語：資料顯示，全球每年因

心血管疾病

（CVD）致死的人數約佔每年總死亡人口數的三分之一。心肌梗死（MI）是世界範圍

內心血管疾病

死亡和發病的主要原因，是當冠狀動脈部分或

完全阻塞時

，流向心肌的血流被阻斷，使部分心肌因嚴重的

持

久性缺血

缺氧

而發生區域性壞死導致的臨床綜合徵。

01

心臟成纖維細胞起源於迴圈祖幹細胞，為心臟提供支撐，作用比較大

1、成纖維細胞概述

心臟成纖維細胞是間充質來源的，它們在心臟

發

育過程中

，大多數是由心外膜來源的

細胞分化

而來。主要位於室間隔和瓣膜的成纖維細胞亞群，是透過內皮-間充質轉化從心內膜衍生而來的，而一小部分心臟成

纖維細胞

（主要見於右心房）來自神經嵴。

一些證據表明，心臟成纖維細胞起源於

循

環祖幹細胞

，這些幹細胞在出生後被招募到心室心肌中。心臟成

纖維細胞

成股成片地分佈在心臟肌肉纖維之間。它們透過維持心肌細胞的支架——細胞外基質的穩態來保持心臟的

結構完整性

。它們還對各種機械、電和生化刺激作出反應，對

正常的心功能

至關重要。

例如，心臟成纖維細胞分泌各種分泌因子調節

心肌細胞

、內皮細胞和免疫細胞的功能。成纖維細胞可以

迅速感應

其所處微環境的變化，並以不同的細胞表型參與心肌梗死後的三個不同但又重疊的時期（炎症期、

增殖期

和修復期）。

心肌梗死後，心肌成纖維細胞有

多種來源

，包括常駐心肌成

纖維細胞

、骨髓來源的祖細胞、心外膜細胞和內皮細胞。在梗死區域，心臟成纖維細胞透過增加了I型和III型膠原的合成，在梗死區域形成瘢痕組織，

為心臟提供支撐

。

成人心臟中，心肌成纖維細胞具有

可塑性

，對各種病理生理學做出相應調節反應。心肌梗死後，心肌成纖維細胞透過細胞基質蛋白的沉澱參與

組織修復過

程

，並且還分泌大量的細胞因子、趨化因子和

生長因

子

。

在心肌梗死後第2天，心肌梗死邊緣區的成

纖維細胞增

殖

並進入心肌梗死區；在心肌梗死後第3天到第4天，它們形成瘢痕以實現最大程度的

擴散和分佈

。在心肌梗死區，活化的成

纖維細胞

或肌成纖維細胞的增殖持續2至3天，但在梗死邊緣區的成纖維細胞的增殖持續時間則被

提前抑制。

2、成纖維細胞轉化

心肌梗死後，成纖維細胞轉化為肌成纖

維細胞

。肌成纖維細胞的主要特徵是具有收縮性，表達α-SMA和

產生過量

的細胞外基質蛋白。大量研究表明，心肌梗死後肌成纖維細胞分泌的大量結構基質蛋白，是心肌梗死後組織修復

過程中

細胞外基質蛋白的主要來源。肌成纖維細胞的各種標記物

已被發現

，但它們與其它細胞型別的標記物有重疊。

但是，單獨或與成纖維細胞

標誌物

結合使用α-SMA染色，是鑑定心肌組織中肌成纖維細胞的常用方法。心肌成纖維細胞向肌成纖

維

細胞的轉化

是一個複雜的過程，該過程由多種相互協作的

訊號介導

。

其中轉化生長因子-β（TGF-β）是該調控過程的

關鍵蛋白

。TGF-β超家族的成員是細胞分化、表型和功能的重要

調節劑

，並與許多疾病的發病機制有關。TGF-β超家族由33個成員組成，這些成員可

細

分為幾個亞家族

，包括TGF-β（β1、β2和β3）、啟用素、骨形態

發生蛋白

、抑制素、生長分化因子等。

3、

成纖維細胞與心肌梗死後組織修復

心臟細胞外基質由結構蛋白、基質細胞蛋白和

黏附蛋白組成

，他們不僅為心肌細胞提供結構框架，而且還參與

生化訊號傳導

。I型和III型膠原是心臟間質中的主要結構蛋白。膠原可以透過賴氨醯氧化酶或透過減少對晚期糖基化

終產物

形成的反應而進一步交聯。健康的心臟中，

膠原的穩態

透過新膠原的合成和舊膠原的降解調節。

膠原被基質

金屬蛋白酶

（MMPs）的內肽酶降解，其表達和功能受到嚴格調控，以維持細胞外基質降解和合成的穩態。基質金屬

蛋白酶

也參與纖維化調節訊號，例如，MMP9缺失導致老年小鼠纖

維

化信

號

減弱和左心室纖維化減弱。

基質細胞蛋白是細胞外基質的非結構蛋白，在調節

傷口

癒合

和組織修復中起主要作用。通常，其與結構細胞外

基質

蛋白

結合並透過啟用細胞表面受體發揮作用。在心肌梗死後癒合反應中既定功能的中樞基質細胞蛋白包括

血小

板

反應蛋白（TSP）、肌腱蛋白、骨膜蛋白和

骨橋蛋白

等。

TSP是由

五種

應激誘導的分泌糖蛋白

組成的家族

，是組織修復的基礎。TSP-1和TSP-4基因的表達在心肌梗死後重構的早期和晚期均上調，與超聲心動圖引數和利鈉鈦基因表達相關，從而反映

重構的程度

。

02

瞭解心肌梗死後的修復過程分期，不斷改善心肌梗死後組織的修復過程

1、分期

心肌梗死後的修復過程主要分為

三個

個

即炎症期、修復期和增殖期。炎症期是心肌梗死發展到修復期和增殖期的必要時期。

階段，

心

會迅速啟用由壞死細胞驅動的急性炎症反應。隨著

肌缺血

病程發

，炎症反應將誘導心肌組織膠原沉澱、促進瘢痕形成。

過度延長或不充分抑制炎症期會

展

心肌損傷和不良癒合，形成不良瘢痕，造成收縮功能障礙，從而促進梗死區域的擴張，造成

導致

。因此，免疫細胞之間或免疫細胞與心肌細胞或

不良重塑

與成纖維細胞的通訊，可有效調節心肌梗死後的免疫反應，改善心肌梗死後組織修復過程，

免疫細胞

。心肌梗死後調節免疫反應已經成為一種有前景的治療策略。

維持心功能

心肌梗死引起炎症反應在心肌修復和

2、炎症反應

清除梗

死

損傷和死亡細胞和細胞外基質碎片中起關鍵作用。

區

是第一批被招募到心肌組織的

中性粒細胞

。這些免疫細胞誘導巨噬細胞浸潤，並在心肌組織修復和存活中起關鍵作用。

在心肌梗死後炎症過程的

免疫細胞

，M1型巨噬細胞分泌細胞因子，刺激炎症反應，降解和清除壞死或損傷的細胞。隨後，炎症期慢慢

早期階段

，包括炎症消退、新生血管和瘢痕的產生。在修復期，

轉移到修復期

巨噬細胞分化為M2型，分泌IL-10和TGF-β等促纖維化和

心臟

，抑制炎症反應和誘導組織修復。

M2型巨噬細胞還可以分泌血管內皮

抗炎細胞因子

和細胞外基質等。由此可知，免疫細胞在調控心肌梗死後組織修復中有重要作用，但是DCs是否可以

生長因子

調控心

後組織修復及具體機制尚需

肌梗死

。

結語：肌成

進一步闡明

最突出的特徵是具有遷移和

纖維細胞

，它們具有豐富的內質網，合成和分泌大量

收縮功能

。因此我們推測TSA可能透過調節心肌梗死區域DCs數量和功能介導成纖維細胞的膠原表達，參與心肌梗死後

細胞外基質蛋白

。