一代靶向耐藥後T790M突變陰性患者的二線治療選擇

導讀

近年來，第一、二代靶向藥物諸如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達克替尼等作為EGFR突變患者（19外顯子缺失或者21 L858R突變）的首選方案通常會成為非小細胞肺癌患者的一線治療。在一段時間的一、二代靶向藥物治療後，多數患者會出現T790M突變，併成為耐藥的原因。

能吃靶向藥固然是幸運的，但是耐藥似乎不可避免，那麼耐藥之後如果沒有T790M突變，又該何去何從呢？

近期一篇來自臺灣學者的研究歸納總結了一代靶向耐藥後T790M突變陰性患者的二線治療選擇，並發表在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》雜誌上。

奧希替尼單藥成為目前最主要的T790M突變陽性耐藥患者二線治療選擇。而另外一些罕見耐藥突變如D761Y、T854A和L747S，阿法替尼或者奧希替尼顯示出部分療效。至於剩下的T790M突變陰性的耐藥患者，含鉑類藥物化療仍是最主要的治療手段。

事實上，除了T790M耐藥突變後，其他耐藥機制主要包括：

旁路啟用（Bypass pathway），包括MET擴增（10%）和HER2擴增（10%）

組織轉化（Histological transformations）：如轉小細胞（5%）和EMT（2%）

下游訊號通路（downstream signaling pathways）：如，BRAF（1%）， PI3K（1%）

未知機制和其他耐藥機制：15%

這些佔總耐藥患者45%的患者群體，是一個病理機制多樣性的複雜群體。下面我們就分別談談不同耐藥機制應該如何應對。

MET擴增

a） 多激酶抑制劑-克唑替尼（特羅凱），S49076

b） 選擇抑制劑

i。 Capmatinib（卡帕替尼）

ii。 Tepotinib（國內未獲批）

iii。 Savolitinib（國內未獲批）

c） 抗體類- Telistuzumab vedotin

HER2擴增

曲妥單抗（赫賽汀）

小細胞轉化

依託泊苷 + 紫杉烷+鉑方案

EMT

AXL抑制劑DS-1205c， BGB324， TP-0903

BRAF突變

MEK抑制劑-司美替尼（Selumetinib）

PI3K突變

mTOR抑制劑- Sapanisertib

作者還總結了特異性MET抑制劑的臨床試驗結果。

除此之外，近年來大熱的免疫治療也有望在這一領域為更多患者帶來希望。

下面將正在進行中的免疫聯合化療II期或III期臨床試驗總結如下：

注：1。該治療組已經完成入組

其他正在進行中的二線治療臨床研究還包括：

EGFR-TKI聯合EGFR抗體

a） 一項Ib期臨床研究收治了經吉非替尼或厄洛替尼初治進展後的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者，接受阿法替尼（40mg每日）+西妥昔單抗（cetuximab）（500 mg/m2，每兩週）。T790M突變陰性患者組（n=25）的客觀緩解率ORR為25%，總體應答期和中位PFS分別為9。5個月和4。6個月。整個研究有13%的患者由於臨床不良反應而終止退出，然而64%的患者都維持了原劑量治療，無需因副作用不耐受而減量。

b） 一項奧西替尼聯合耐昔妥珠單抗（necitumumab）治療經一、二代靶向藥物治療後進展的EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者也正在進行中。

EGFR-TKI聯合化療：此路不通

IMPRESS研究結果並不理想，因此也不會繼續推進。

EGFR-TKI聯合免疫：團團疑雲

一項I期臨床採用納武單抗nivolumab（3 mg/kg 每兩週）和厄洛替尼（150 mg 每日）治療EFGR突變陽性的非小細胞肺癌進展患者，客觀緩解率ORR僅為15%，患者20人。目前沒有任何關注於T790M突變陰性的靶向聯合免疫臨床研究在進行中。

結論

以鉑類藥物為基礎的化療仍然是EGFR陽性經TKI治療後進展的T790M陰性非小細胞肺癌患者的二線標準推薦療法。然而這一耐藥機制多樣的患者群體需要更多的評估手段和臨床研究來揭示那些未知耐藥機制。免疫聯合治療和其他一些探索性治療也許會為這一群體的治療帶來突破性進展。讓我們拭目以待。

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本文僅代表作者個人對文獻的解讀和理解，不代表任何集體或者官方觀點，也不可作為臨床證據和治療依據。