越老越怕冷？衰老脂肪組織促炎反應在作祟

撰文 | 春曉

責編 | 兮

脂肪組織也有衰老，脂肪衰老過程中炎症加劇、出現輕度胰島素抵抗以及脂分解抵抗。這些情況肥胖者的脂肪組織中也有，那麼衰老的脂肪組織和肥胖的脂肪組織之間有什麼顯著區別？

免疫系統是維持脂肪組織穩態的關鍵節點，同時也是區別衰老脂肪和肥胖脂肪的差異點。例如調節性T細胞（Treg）對肥胖具有保護作用

【1】

，但它的積累在衰老過程中是有害的

【2】

；脂肪B細胞存在與寒冷不耐受相關的獨特衰老表型

【3】

；促炎巨噬細胞把持肥胖脂肪組織

【4】

；衰老脂肪組織的M2樣巨噬細胞丟失

【5】

等。近年來確實有些關於組織駐留免疫細胞（adipose tissue-resident cells）如何調節衰老過程的探索

【6】

，但是，在衰老脂肪組織中單細胞解析度的組織駐留免疫細胞轉錄組還沒有報道。

脂肪組織炎症與產熱調節有關，免疫代謝反應維持核心體溫，以抵禦寒冷、感染和飢餓。衰老會損害免疫代謝反應，但衰老脂肪的組織駐留免疫細胞如何讓老年人經不起寒冷？2021年9月1日，來自加州大學的

Emily L. Goldberg

和耶魯大學的

Vishwa Deep Dixit

研究小組合作在

Cell Metabolism

雜誌上發表題為

IL-33 causes thermogenic failure in aging by expanding dysfunctional adipose ILC2

的研究論文，在這篇研究論文中，

作者檢測了脂肪組織常駐白細胞群（adipose tissue-resident leukocyte populations）的年齡相關變化，發現在衰老過程中，2型固有淋巴細胞（type 2 innate lymphoid cells，ILC2s）顯著受損，其部分原因在於細胞因子IL-33的失調，從而促進ILC2s的促炎反應，增加了老年小鼠的寒冷致死性。

為了找到衰老脂肪駐留免疫細胞的特徵，作者進行了單細胞RNA測序，除了如Tregs、脂肪B細胞等變化和以往報道一致之外，最顯著的當屬ILC2s了——幾乎完全缺失。ILC2s在機體耐寒方面起著重要的作用，後面的研究將圍繞ILC2s展開。

IL-33是調節ILC2s的主要細胞因子，由小鼠的PDGFRa+間充質祖細胞和血管周圍及內皮細胞產生。在老年小鼠中，脂肪組織中IL-33的細胞來源在衰老過程中發生了轉換，透過qPCR進行的基因表達分析顯示，與年輕成年小鼠相比，老年小鼠脂肪中Il33的表達總體增加，但皮下脂肪組織中Il33的表達沒有增加。另外，老年脂肪組織中的IL-33敏感性是完整的，因為在年輕和老年小鼠體內注射外源性IL-33可引起同樣的STAT3啟用。ILC2s的缺失可能是IL-33失調所引起的。用IL-33治療老年小鼠可恢復老年脂肪組織中ILC2s的數量。但IL-33治療沒有改變老年小鼠的脂肪質量/體重比以及葡萄糖耐量，原因未知。

ILC2的另一個功能是在白色脂肪組織的衰老過程中誘導適應性產熱，從而保護核心體溫，以應對寒冷。一個讓人震驚的結果是，IL-33恢復了ILC2的數量後，老年小鼠在冷刺激下的死亡率增加了。UCP1在皮下白色脂肪組織中的低表達表明老年小鼠並沒有出現適應性產熱。作者猜測產熱受損和死亡率增加可能和嗜酸性粒細胞擴增有關。

基因集富集分析顯示成年和老年小鼠中ILC2s的轉錄程式發生顯著改變。作者進一步研究了JAK/STAT-KEGG途徑中的基因，發現Il6、Oslm和Lif的表達增強，它們都和誘導產熱的細胞因子

【7】

及炎症有關

【8】

。接下來，作者還陸續排除了ILC2s透過去甲腎上腺素以及神經免疫系統等方面進行調控的可能。

圖3。 衰老脂肪組織中ILC2s數量和功能喪失的機制

綜上所述，這項研究確定了

導致衰老脂肪組織中ILC2s數量和功能喪失的可能機制

。另外還為讀者丟擲了一個懸而未解的問題：

為什麼恢復ILC2s反倒破壞了組織穩態並增加了對冷刺激的敏感性

。作者猜測的是：

當IL-33擴增時，ILC2s發生了永久性重程式設計，致病性ILC2在老年脂肪中增殖，不再具有正常ILC2功能；或者存在一種程式化的適應性保護機制

。可以肯定的是：

IL-33恢復了老年小鼠脂肪的ILC2s，這是致病性的且有損正常產熱。

這其中有許多作者還未解決的問題，比如，這些細胞因子如何與組織駐留免疫細胞相互作用，這些問題是理解驅動年齡相關的炎症和代謝失調機制的關鍵。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.08.004

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