顛覆半個世紀的觀點，張建之團隊發現即使不改變蛋白質序列的同義突變也通常有害

遺傳密碼在上世紀六十年代被破解後，科學家們發現，遺傳密碼具有簡併性，也就是大多數氨基酸對應的密碼子不止一個，例如 GCU、GCC、GCA、GCG 均編碼丙氨酸，因此，DNA 的點突變並不一定會改變蛋白質序列，這種突變被稱為同義突變（Synonymous mutations）。據估計，蛋白質編碼區有四分之一至三分之一的 DNA 點突變是不會改變蛋白質序列的。

因為同義突變不改變蛋白質序列，所以大家普遍認為它不會改變生物的適應度（即生存和生殖能力），也不受自然選擇的影響 （即中性的）。基於此項推定， 同義突變被廣泛用來研究突變率、突變模式、有效群體大小等， 並被與非同義突變相比較來研究 DNA 水平的自然選擇。

幾十年來，人們對同義突變的認識逐漸深入，發現同義突變會影響除了蛋白質序列外的很多生物學過程，比如轉錄因子的識別，mRNA 的剪接、摺疊和降解，以及蛋白質翻譯的起始、效率和準確性等。但是生物學家們仍普遍認為同義突變即便不是完全中性的也是近似中性的。

2022年6月8日，美國密歇根大學張建之教授團隊（博士研究生沈戌康為第一作者）在 Nature 期刊發表題為：Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly non-neutral（酵母有代表性的基因中的同義突變大多顯示強烈非中性）的研究論文。

該研究表明，多數同義突變對生物有很大的害處，從而推翻了同義突變是中性或近中性的這一長達半個多世紀的推定。

在這項最新研究中，張建之團隊改造了釀酒酵母基因組中有代表性的21個基因，製造了8341個突變體，其中每個突變體相較於野生型酵母只有一個鹼基的改變。然後他們測量了這些突變體相對於野生型的適應度。出乎意料的是，至少75%的同義突變顯著損害適應度，且損害幅度超過0。1%，是自然選擇在酵母中所能感知的最小適應度變化的一萬倍 。也就是說，大多數同義突變是強烈非中性的並有大害。他們發現有大益的同義突變只佔同義突變的1%左右。更令人吃驚的是，同義突變體和非同義突變體的適應度分佈很相似（圖a）。作者們在四種不同的環境中測量了突變體的適應度，發現上述結果並不侷限於特定環境。

同義突變是如何影響適應度的呢？之前有研究發現，一個基因的同義突變能透過影響這個基因的 mRNA 的降解速度影響 mRNA 在細胞中的濃度。研究團隊測量了他們製造的每個突變體中突變基因的 mRNA 濃度，發現同義和非同義突變都常常會改變基因的 mRNA 濃度，改變的幅度有時超過50% （圖b）。

進一步的分析發現突變基因的 mRNA 濃度下降得越多，突變體的適應度就越低（圖c）。但突變基因的 mRNA 濃度上升對突變體的適應度影響不大。看來， 改變基因的 mRNA 濃度是同義突變影響適應度的一個機制。

以往的研究發現，在基因演化過程中，非同義突變固定的機率遠小於同義突變固定的機率，這似乎與同義突變和非同義突變有相似的適應度分佈這一發現相矛盾。一個可能的解釋是，由於有害突變只有在近中性區 （比如適應度從0。9999999 到1的區間）才有可能固定，如果在近中性區非同義突變遠少於同義突變，非同義突變的固定機率就會遠小於同義突變的固定機率。但因為實驗測量適應度的精度遠遠不夠，這一解釋很難用實驗驗證 。另外一個可能的解釋是：因為非同義突變除了能改變基因表達量等同義突變也能改變的特性外，還能改變蛋白質序列，所以非同義突變導致的適應度改變在不同環境中有較大差異。

在自然界這個瞬息萬變的環境中，非同義突變更可能在某一些環境中達到低於近中性區的適應度，從而被自然選擇所淘汰。研究團隊用計算機模擬並用四個不同環境中測得的突變體的適應度資料證實了上述可能。

雖然這一研究是在單細胞真核生物酵母中進行的，研究團隊相信這一發現會有普遍性。在多細胞生物中驗證這一發現雖然不容易但很重要。過去幾十年間很多生物學結論是建立在同義突變為中性或近中性的前提上。如果大多數同義突變有大害的發現普遍成立，很多結論將需要被重新審視。比如，用同義突變估算種群的有效大小就可能造成低估，從而影響野生生物保護。在人類健康領域，同義突變幾乎從不被重視，但是近來已有學者發現了它致病的例子。這些例子也許只是冰山一角。同義突變和非同義突變相似的適應度分佈暗示同義突變對疾病的影響可能接近非同義突變。

論文連結：

https：//www。nature。com/articles/s41586-022-04823-w