鞘磷脂與生物活性鞘脂（神經醯胺、S1P）的代謝和生物功能

鞘磷脂（sphingomyelin，SM）由神經鞘氨醇（sphingosine，簡稱鞘氨醇或神經醇）、脂肪酸、磷酸與含氮鹼基組成。其整體結構大致相當於用鞘氨醇代替了甘油磷脂中的甘油和一個脂肪酸。

鞘氨醇與神經醯胺

鞘氨醇的從頭合成首先要合成神經醯胺（ceramide，Cer）。合成過程是由軟脂醯輔酶A與絲氨酸經縮合、還原、轉脂、去飽和等一系列酶促反應構成。然後神經醯胺2位氨基上的脂醯基被神經醯胺酶催化水解，就生成鞘氨醇。鞘氨醇也可再合成神經醯胺，催化的酶是鞘氨醇醯基轉移酶，也稱為神經醯胺合酶（CerS）。在人類中有六個CerS編碼基因，依次為CerS1至CerS6，各有不同的脂醯基鏈長度特異性和組織分佈。

鞘氨醇的從頭合成，引自themedicalbiochemistrypage。org

鞘磷脂中的鹼基通常是膽鹼，由神經醯胺與磷脂醯膽鹼生成。反應由鞘磷脂合酶（SMS）催化。鞘磷脂酶催化其降解，生成神經醯胺和磷酸膽鹼。所以鞘磷脂既是重要的膜磷脂，又可作為神經醯胺的儲備庫。

鞘磷脂與神經醯胺的相互轉化，引自themedicalbiochemistrypage。org

神經醯胺具有重要的生理功能。很多細胞應激誘導物，例如炎症啟用、過量飽和脂肪酸攝入和化學治療，均會導致神經醯胺合成速率增加。有證據表明，細胞神經醯胺的積累與肥胖、糖尿病等疾病的發病機理有關。在骨骼肌中，神經醯胺可透過PKCζ和蛋白質磷酸酶2A（PP2A）兩種機制降低AKT活性，導致骨骼肌胰島素抵抗（Physiol Rev。 2018 Oct 1； 98（4）：2133-2223。）。

脂類誘導骨骼肌胰島素抵抗的分子機制。引自Physiol Rev。 2018 Oct 1； 98（4）：2133-2223。

神經醯胺可誘導氧化應激，生長停滯以及凋亡和壞死。CerS1的表達上調可以使腫瘤細胞對多種化學治療藥物敏感，例如順鉑，長春新鹼和阿黴素。

神經醯胺誘導神經細胞死亡，引自Mol Neurobiol。 2019 Aug；56（8）：5436-5455。

神經醯胺的合成發生在內質網，然後可以透過神經醯胺轉運蛋白（CERT）或囊泡轉運輸送到高爾基體，透過SMS1 合成鞘磷脂（SM ）或糖鞘脂。這些鞘脂可透過高爾基小泡運輸到質膜。

鞘脂代謝的亞細胞區室化。引自Front Pharmacol。 2019 Jul 23；10：807。

在質膜上，鞘脂可以轉化為鞘氨醇（Sph），再被鞘氨醇激酶（SPHK或SK）催化生成鞘氨醇1-磷酸（S1P）。S1P也屬於溶血磷脂，是重要的生物活性介質，參與多種訊號轉導途徑，調節許多不同的細胞功能。

S1P代謝，引自themedicalbiochemistrypage。org

S1P與神經醯胺都被稱作“生物活性鞘脂”，二者的功能在許多方面是互相拮抗的。在神經系統中，神經醯胺和S1P參與神經元生存與死亡調控，參與AD、PD和衰老等生理病理過程。

生物活性鞘脂與神經退行性疾病。引自Mol Neurobiol。 2019 Aug；56（8）：5436-5455。

S1P可以透過特定的轉運蛋白（Spns2）或ABC轉運蛋白分泌出去，透過自分泌或旁分泌起作用。其受體屬於GPCR，現已發現5種，編碼基因依次為S1PR1-S1PR5。不同的S1P受體與不同的G蛋白偶聯，從而調節特定的訊號通路，包括MAPK，PI3K / Akt和磷脂酶C介導的訊號通路等。

S1P的細胞外和細胞內作用。引自Front Pharmacol。 2019 Jul 23；10：807。

細胞內的SK2也可以催化產生S1P，調控一系列重要靶標，包括組蛋白脫乙醯基酶（HDAC）、人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）等。在細胞核中發現了含有S1P的HDAC複合物，可以阻止組蛋白中賴氨酸殘基脫乙醯化，從而改變基因表達模式。

這種機制可以上調細胞週期調節蛋白p21的表達，而p21是細胞週期蛋白依賴性激酶（CDK）的抑制劑，參與p53介導的細胞凋亡。所以S1P有可能在p53缺陷型癌症的治療中發揮作用，而p53突變是癌症中最常見的一種遺傳異常。

S1P可以與其它訊號通路發生crosstalk。據報道，在人膠質母細胞瘤（GBM）的侵襲性調控過程中，S1P和EGFR訊號通路可能發生相互作用。EGFR透過ERK1 / 2啟用SK1，導致細胞外S1P的增加，進而與S1P受體結合，透過AKT磷酸化增加GBM的侵襲性（FEBS Lett。 2018 Mar；592（6）：949-961。）。

S1P和EGFR訊號通路之間的相互作用模型。引自FEBS Lett。 2018 Mar；592（6）：949-961。

血漿中大部分（65％）S1P與HDL結合。研究表明，HDL誘導血管內皮細胞舒張和遷移及其心臟保護作用取決於S1P。也就是說，HDL降低心血管疾病風險的有益特性可能部分歸因於結合的S1P。

神經醯胺的另一種衍生物是鞘糖脂，它不含磷酸，所以不屬於磷脂，就不在這裡討論了。