同一突變，相反功能——用類器官研究脂肪肝基因型-表型

撰文 | 我的閨蜜老紅帽

非酒精性脂肪肝病

（Non-alcoholic fatty liver disease，簡稱

NAFLD

）是現今最為常見的肝臟疾病之一，影響了全球數十億計人的健康。平均下來，非酒精性脂肪肝病發病率佔到全體人群的25。24%，而根據人種、宗教信仰、生活方式以及診療標準的不同，不同地域波動範圍在6。3%到33%之間

【1】

。即使是對於兒童群體來說，脂肪肝發病率也由13%逐年上升至17%。值得注意的是，其中9。8歲以下的兒童並不會出現內臟脂肪組織（visceral adipose tissue ）增長的情況，這說明遺傳因素很可能是其主要誘因。因為罹患兒童脂肪肝可以增加

非酒精性脂肪肝炎

（non-alcoholic steatohepatitis，簡稱

NASH

）、肝臟疾病以及惡性腫瘤的風險

【2】

，因此尋找早期預測和診療非酒精性脂肪肝病可謂是刻不容緩。對於成年人來說，非酒精性脂肪肝病/非酒精性脂肪肝炎的發病規律仍不算有跡可循，並不是所有的肥胖成人都會罹患脂肪肝，而大部分脂肪肝患者也並不會發展為慢性肝病。因此，學界亟需瞭解哪部分人群易感肝病，這對之後的預防和診療策略制定具有不可估量的作用

【3】

。

雖然學界對多種疾病的遺傳基礎已經有了一定了解

【4】

，但是這也只能解釋一部分疾病的病因

【5】

。基因多效性以及代謝因素的加入，使得問題更加複雜。非酒精性脂肪肝炎的主要並存疾病是二型糖尿病，這是一類高度流行並且增長迅速的代謝類疾病。在美國，根據年齡段的不同，非酒精性脂肪肝炎和二型糖尿病的共病情況範圍在32%到90%之間

【6】

。因為這兩類疾病往往在同一位病人身上出現，所以所識別出的基因突變是否針對單一疾病仍不清楚。

GCKR

（glucokinase regulatory protein）rs1260326：C>T 單鹼基突變（single nucleotide polymorphism，簡稱SNP）就是之前所識別出的突變之一。GCKR表達於絕大部分肝細胞

【7】

，並參與葡萄糖代謝和脂肪生成

【8】

。SNP rs1260326與非酒精性脂肪肝炎相關這一情況已被廣為認同，近期也有來自歐洲和日本的樣本指出其與二型糖尿病相關。因此，瞭解類似SNP rs1260326突變的基因多效性極為必要。

2022年10月13日，來自美國Cincinnati Children’s Hospital Medical Center的

Takanori Takebe

研究組在

cell

上發表題為

En masse organoid phenotyping informs metabolic-associated genetic susceptibility to NASH

的文章，就上述問題進行技術革新和細節探討。

“人造器官”（In-a-dish organ），也就是類器官（organoid），是一種可以儘可能排除外在複雜因素並對基因型和表型進行研究的實驗方法。近期，透過多能幹細胞誘導分化而成的代謝相關細胞型別研究，確定了一組人類基因表達變異資訊，其中就包括基因表達數量性狀基因座（gene expression quantitative trait loci，簡稱eQTL）。基於人造器官的研究方法逐漸發展成熟，同樣也可以引入健康和疾病狀態下的解剖和生理學特徵資訊。例如人造肝器官就可以維持膽汁分泌數週之久。

作者之前建立了人造器官水平的脂肪肝和脂肪肝炎模型，其中包含必需的間質細胞譜系，比如星狀細胞樣和Kuffer細胞樣細胞。基於此基礎，作者建立了

人類群體類器官平臺

（population organoid panel，簡稱

PoP

），用以研究脂肪肝基因型-表型相關性。並且，

作者對來源於不同表型個體的脂肪肝樣類器官，在胰島素低敏條件下進行表型研究，確定了一組非酒精性脂肪肝的核心遺傳因子，包括GCKR-rs1260326:C>T。非酒精性脂肪肝的臨床資料分析說明這一等位基因突變只有在存在糖尿病這一併存疾病的情況下，才會加重病情；而在沒有並存疾病情況下，還會保護病人免於肝纖維化

。作者還透過轉錄組、代謝組以及藥理學分析發現，GCKR-rs1260326：C>T可以導致嚴重的線粒體功能紊亂。這也是未來二型糖尿病-非酒精性脂肪肝炎患者的可能臨床干預靶點之一。

綜上所述，

作者透過建立人造器官模型進行基因型-表型相關性研究，解鎖了GCKR-rs1260326:C>T基因突變在不同病理條件下的相反功能。

原文連結：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.031

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