腸道菌群衍生的乙醇可能成為非酒精性脂肪肝的發病原因

撰文 | Qi

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）究竟有酒精的參與嗎？之前的工作指出腸道菌群能產生足量的乙醇促成這種疾病的發生

【1, 2】

，且NAFLD和酒精性脂肪肝（ALD）患者具有共同的病理特徵，比如肝脂肪變性和大量的Mallory小體，提示兩種疾病可能共享某些病因。然而，微生物產生的乙醇在外周血的濃度通常非常低，不禁讓人質疑NAFLD的發病過程中腸道菌群的參與程度。

近日，來自阿姆斯特丹大學醫學中心的

Max Nieuwdorp

團隊在

Nature Medicine

雜誌上發表了一篇題為

Microbiome-derived ethanol in nonalcoholic fatty liver disease

的文章，

他們透過一項前瞻性臨床研究，對146名個體進行了空腹和混合膳食測試（MMT）後120分鐘的乙醇檢測。同時，在另一項干預研究中，對10名NAFLD患者和10名對照個體在MMT之前注入選擇性乙醇脫氫酶（ADH） 抑制劑，對們靜脈血液中的乙醇濃度進行檢測。他們的工作表明首關效應（first-pass effect）掩蓋了內源性乙醇產生的水平，也就是說微生物來源的乙醇可能成為NAFLD的發病機制。

他們首先在三個經活檢證實的NAFLD分類（14名無脂肪變性/18名患NAFL/5名患NASH）的前瞻性佇列內的個體門靜脈血漿中檢測到了腸道微生物產生的乙醇，且“NAFL”組高於“無脂肪變性”組，但這一結果在另一個51名個體的佇列中沒能得到復現。於是作者選擇146名個體的佇列（58名無脂肪變性/73名患NAFL/15名患NASH），將禁食和餐後（MMT）遺傳濃度與NAFLD分類相聯絡。作者發現，在禁食條件下，外周血乙醇濃度最低，而在MMT後120分鐘有所增加。儘管空腹乙醇濃度在三組之間存在差異，但餐後“NAFL和NASH”組相較於“無脂肪變性”組而言更為顯著地增高，需要注意的是，在NAFLD患者中，門靜脈血中的乙醇濃度比外周血高187倍。

為了確定 NAFLD 患者的微生物乙醇產量是否增加，作者設計了一項干預研究，包含10名經活檢證實為非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的個體和10名超重但其他方面健康的個體。在MMT之前給他們輸注4-甲基吡唑（選擇性ADH抑制劑，能繞過肝臟對乙醇的首關效應）能顯著增加外周血微生物來源的乙醇水平，讓10名NASH患者中的9名口服廣譜抗生素一週耗盡腸道菌群后，輸注4-甲基吡唑檢測MMT後幾乎檢測不到乙醇，支援NASH中的乙醇可能是由腸道菌群驅動的。

圖1。 不同處理下的乙醇濃度檢測。

已知幾種微生物可以透過碳水化合物的發酵產生乙醇，為了確定在上述過程中發揮主要作用的型別，作者對前瞻性佇列中個體的小腸組織進行了16S rRNA基因擴增子測序。差異類群丰度和相關性分析顯示與NAFLD類別和餐後乙醇濃度具有最強正相關性的菌種為Lactobacillus（屬於乳酸菌）。儘管空腹乙醇濃度與糞便中的乳酸菌科比例無關，但餐後乙醇濃度與之具有相關性。此外，質子泵抑制劑的使用是NAFLD的一個已知危險因素

【3】

，與餐後乙醇濃度相關，且這種關聯是由乳酸菌介導的。

儘管目前還未搞清楚持續的內源性乙醇產生在何種程度上與高度複雜的 NAFLD 發病機制相關，以及環境因素、遺傳變異、肥胖和脂質穩態紊亂髮揮多大程度的作用，但這項工作透過兩個獨立佇列研究強調了針對腸道微生物群以減少乙醇產生，進而降低NAFLD發生率的策略是合理可行的。

原文連結：

https://doi.org/10.1038/s41591-022-02016-6

參考文獻

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