一文盤點 | HER2靶向藥物在胃癌或胃食管交界處腺癌中的研究進展

HER2是乳腺癌中較為成熟的治療靶點，有多種靶向藥物獲批用於乳腺癌，十多年來，曲妥珠單抗+化療一直是早期和轉移性乳腺癌的標準輔助治療和一線治療方案。HER2過表達也發生於其他實體瘤中，鑑於HER2靶向治療在乳腺癌中取得了較大成功，研究者一直也在探索HER2靶向治療在其他實體瘤中的療效，本文總結了HER2靶向治療在近些年來在胃癌中的研究進展。

HER2靶向治療在HER2過表達或擴增的乳腺癌患者中有效。曲妥珠單抗是

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0年開發的首個HER2抗體，它通過幾種作用機制抑制HER2訊號通路，抑制受體二聚化進而抑制PI3K - AKT訊號通路以及抗體介導的細胞毒作用（ADCC）（圖1）。

圖1 HER2靶向治療作用機制

基因組測序研究已顯示HER2突變可發生在多個實體瘤中，鑑於HER2靶向治療在乳腺癌中的成功，研究者開始探索HER2靶向治療在其他腫瘤中的療效。本文總結了HER2靶向治療在胃癌中的研究進展。

HER2在約20%胃癌中過表達或擴增。與胃癌（21。4%）相比，胃食管交界處腺癌（GEJ）中HER2陽性更常見（32。2%），而在胃癌中，腸型胃癌中HER2陽性較常見（31。8%），瀰漫型胃癌為6。1%。

雖然胃癌中HER2陽性發生率與乳腺癌類似，但有差異，胃癌中HER2表達通常更具異質性。異質性通常見於IHC2+胃癌或混合組織型中。臨床實踐中HER2陽性被定義為IHC3+或ISH陽性（HER2評分1+、2+、3+）。因組織型別的差異，乳腺癌和胃癌中HER2陽性表現不同（圖2）。

圖2 乳腺癌和胃癌中的HER2陽性染色

一線治療

ToGA研究中，584例未經化療的HER2陽性胃癌隨機分配接受氟尿嘧啶+順鉑+曲妥珠單抗或安慰劑治療，結果顯示，兩組的中位OS分別為13。8個月和11。1個月，中位PFS分別為6。7個月和5。5個月，ORR顯著較高，分別為47%和35%（表1）。曲妥珠單抗在HER2表達水平較高患者中尤其有效，這類患者的中位OS為16。0個月。基於此，化療+曲妥珠單抗成為了HER2患者的一線治療標準。

基於ToGA的研究發現，HELOISE研究評估了標準治療劑量（負荷劑量為8mg/kg+，每三週6mg/kg）和更高劑量曲妥珠單抗的療效，結果未表現差異，因而進一步確認了曲妥珠單抗+化療用於晚期胃癌或GEJ腺癌一線標準治療的劑量。

III期JACOB研究評估了曲妥珠單抗+卡培他濱或氟尿嘧啶+順鉑±帕妥珠單抗用於轉移性HER2陽性胃癌或GEJ腺癌的療效，雖然帕妥珠單抗的使用劑量較高，但帕妥珠單抗組並沒有顯著改善OS，兩組中位OS分別為17。5個月和14。2個月（HR=0。84，P=0。057），但PFS和ORR顯著改善，分別為8。5個月vs 7。0個月（P=0。0001），56。7% vs 48。3%（P=0。026）。

TRIO-013/LOGiC研究中，545例HER2擴增胃癌患者隨機分配接受卡培他濱+奧沙利鉑+拉帕替尼或安慰劑治療，中位OS未得到改善，PFS和ORR顯著提高，分別為6。0個月 vs 5。4個月，53% vs 39%。

二線治療

II期WJOG7112G（T-ACT）研究中，研究者探索了紫杉醇±曲妥珠單抗在99例HER2陽性一線治療進展後的晚期胃癌中的療效，中位PFS分別為3。2個月和3。7個月，中位OS分別為10個月和10。2個月，PFS和OS均未能改善。研究進一步分析了16例一線治療進展患者的新鮮組織樣本以重新評估HER2狀態，結果發現，在69%的患者中未發現HER2過表達，因此，HER2缺失可能是曲妥珠單抗的耐藥機制之一，HER2缺失似乎也是乳腺癌患者的耐藥機制，有研究顯示，化療後HER2缺失的發生率為14。5%，在另一項研究中，HER2陽性乳腺癌接受曲妥珠單抗倆和化療新輔助治療後，32%患者為HER2陰性。

III期TyTan研究中，261例HRBB2擴增亞裔胃癌患者隨機分配接受紫杉醇±拉帕替尼二線治療，結果顯示，OS、PFS均未改善，而ORR較高，在IHC3+陽性患者中，死亡風險顯著降低（HR=0。59，P=0。018），疾病進展風險也顯著降低，中位PFS分別為5。6個月和4。2個月（HR=0。54，P=0。01），而在IHC2+/ IHC0/1亞組中，OS和PFS均沒有顯著差異。結果提示，拉帕替尼可能會使HER2 IHC3+胃癌患者獲益，遺憾的是，因主要終點未達到，該方案未被推薦用於臨床實踐。

T-DM1的療效也已在轉移性胃癌或GEJ腺癌中進行了評估。GATSBY研究是一項開放標籤II/III期研究，旨在比較T-DM1對比紫杉醇用於經治HER2陽性轉移性胃癌或GEJ腺癌患者的療效。在研究的第二階段，患者被隨機分配接受T-DM1（每週2。4 mg/kg）或紫杉烷治療，結果顯示，兩組的中位OS分別為7。9個月和8。6個月。如前所述，在接受過HER2靶向治療HER2陽性胃癌患者中，HER2缺失並不罕見，這也可能是T-DM1無應答的原因所在。

阿法替尼是一種有效的泛HER激酶抑制劑，有一項II期研究中評估了阿法替尼用於20例曲妥珠單抗治療進展後HER2陽性患者中的療效。4個月時，2例患者產生部分緩解（PR）， 6例患者疾病穩（SD）。結果顯示阿法替尼的療效似乎也很有限。

圍手術期治療

HER-FLOT研究是一項多中心II期研究，旨在評估圍手術期FLOT化療+曲妥珠單抗的療效和安全性，截止最新資料分析時，在45例患者中，R0切除率為93。3%。值得注意的是，22。2%和24。4%的患者分別表現病理完全緩解或接近完全的疾病退縮（定義為<10%的殘餘腫瘤細胞）。

正在進行的INNOVATION研究（EORTC-1203-GITCG）中，HER2陽性（包含IHC 3 +、IHC 2+和ISH陽性）可切除胃癌或GEJ腺癌患者隨機分配（1：2：2）接受單獨圍手術期化療（FLOT或FOLFOX［歐洲］，卡培他濱/順鉑［亞洲］）或化療+曲妥珠單抗或化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療，曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗輔助治療將持續至多17個週期。主要終點為是主要的病理緩解率。基於該研究的結果，化療+曲妥珠單抗或曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或可成為HER2陽性胃癌圍手術期治療的標準治療方案。

表1 胃癌臨床研究

表2 正在進行的研究

未來研究

Trastuzumab deruxtecan是一種新型抗體藥物偶聯物，透過酶可裂解的多肽將HER2抗體偶聯上拓撲異構酶I抑制劑DXd。

一項正在進行的包括乳腺癌或胃癌患者的研究中，在研究2b部分，44例HER2陽性曲妥珠單抗經治胃癌或GEJ腺癌（IHC3+\IHC2+\ISH陽性）患者接受Trastuzumab deruxtecan治療，82%的患者為IHC3+，18%的患者為IHC3+或ISH陽性，患者接受之前治療的中位線數為3線，中位緩解持續時間為7。0個月，中位PFS為5。6個月，在80%的患者中觀察到腫瘤退縮。

一項II期隨機研究也正在進行，旨在評估Trastuzumab deruxtecan對比醫生選擇的方案用於HER2陽性經兩線治療後疾病進展的晚期胃癌或GEJ腺癌的療效。

ZW25是一種雙特異性抗體，同時與HER2上的兩個表位結合，細胞外結構域4（包含曲妥珠單抗結合位點）和細胞外結構域2（含帕妥珠單抗的結合位點）。在一項籃子研究中，24例HER2陽性實體瘤入組，患者之前治療的中位線數為三線，71%的患者接受過曲妥珠單抗治療，總體上，中位PFS為6。2個月，在17例可評估的患者中，41%患者產生客觀緩解，另有41%疾病穩定，疾病控制率為82%。

一項Ib/II期研究正在評估margetu

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mab+帕博利珠單抗用於經治胃癌或GEJ腺癌中的療效（NCT02689284）。在85例患者中，19例患者產生應答，ORR率為22。4%，疾病控制率為57。7%，中位PFS為2。7個月，中位OS 13。9個月，中位緩解持續時間為9。7個月。在61例可評估胃癌患者中，18例患者產生客觀緩解，ORR為29。5%，IHC3+患者、ERBB2擴增、PD-L1陽性、IHC3+且PD-L1陽性患者的ORR為32。7%、40。0%、46。2%和52。2%。

在一項II期研究HER2陽性胃癌佇列中，正在評估帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+氟尿嘧啶+奧沙利鉑用於HER2陽性一線治療的療效和安全性（NCT02954536）。中期分析顯示，所有可評估患者（24例）均有腫瘤縮小，ORR為87%，中位PFS為11。4個月，1年OS率為76%，PD-L1陽性或陰性患者的PFS和OS類似。基於此研究者開展了一項III期研究，旨在評估帕博利珠單抗或安慰劑+曲妥珠單抗+化療在未經化療的HER2陽性晚期胃癌中的療效（NCT036

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參考文獻：

Oh DY， Bang YJ。 HER2-targeted therapies - a role beyond breast cancer ［published online ahead of print， 2019 Sep 23］。 Nat Rev Clin Oncol。 2019；10。1038/s4

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1-019-0268-3。 doi：10。1038/s4

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