《柳葉刀》子刊：HER2胃癌食管癌新進展！MSKCC二期試驗證實，PD-1抑制劑+曲妥珠單抗+化療，可使晚期患者生存期突破兩年

最近幾年的免疫治療，在成果上似乎有點“青黃不接”，不復剛出道那幾年接連不斷的閃光和驚豔。但奇點糕更喜歡用另一個詞，來形容這種狀態——蓄勢待發。

在深水區的探索，有些時候的確需要時間，才能拿出漂亮的戰果。還記得前兩天，免疫治療在肝癌的戰場上傳來捷報嗎？這可是中國最多見的癌症之一。而最近，另外兩種中國多發的癌症——胃癌和食管癌治療上也傳來了好訊息。

一項由紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）開展的臨床II期試驗顯示：

PD-1抑制劑帕博利珠單抗+靶向HER2的曲妥珠單抗+化療的聯合治療，有望用於HER2陽性晚期胃癌、胃食管連線部癌和食管癌的一線治療

。

在這項試驗中，

聯合治療讓患者的中位總生存期（OS）達到27.3個月，客觀緩解率（ORR）高達91%，都超越了HER2胃癌和食管癌治療此前的歷史最佳資料

［1］！相關資料發表在《柳葉刀·腫瘤學》上。

晚期胃癌生存期突破兩年，以前真不敢想

（圖片來源：Pixabay）

中國每年新發的胃癌和食管癌，佔到了全球的一半以上，而這兩種癌症到了晚期都是出了名的難治。靶向HER2的曲妥珠單抗，此前基本上是一線治療中靶向藥物的“獨苗”，聯合化療應用取得了一定的效果［2］。

但同樣是靶向HER2，對付胃癌和食管癌可比乳腺癌難多了。其他的小分子HER2靶向藥，抗體偶聯藥物T-DM1，甚至是曲妥珠+帕妥珠的雙靶+化療方案，都逐個敗下陣來，沒能在曲妥珠單抗+化療方案的基礎上，更進一步提升療效［3-4］。

而所向披靡的PD-1抑制劑，在胃癌上也遭遇了相似的困境，到現在使用仍然侷限於三線治療。所以PD-1抑制劑與曲妥珠單抗的聯手，更像是一種困局之下的竭力嘗試，能不能有增效機制和足夠的抗腫瘤效果，都要看實戰結果了。

本次由MSKCC開展的試驗總共入組了37名患者，但在治療方案上還有些細微的差別，其中有25名患者是先接受了一個週期的帕博利珠單抗+曲妥珠單抗誘導治療，然後從第二個週期再加上化療，而另外12名患者是直接加上了化療。

試驗的主要終點，設定為患者6個月時的疾病無進展生存率（6-month PFS）。研究團隊認為只有這一指標達到70%，帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療的方案，才有後續III期試驗探索的價值。次要終點則包括了OS、ORR、安全性資料等指標。

這項試驗的初步結果，在2019年初的美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上釋出，

87%的客觀緩解率當時就讓許多專家眼前一亮，畢竟曲妥珠單抗+化療方案的客觀緩解率，此前也不超過50%

［5］。

客觀緩解率雖然不能預測全部患者的預後，但在免疫治療時代也是非常有力的療效指標

本次論文正式公佈的PFS和OS資料，更可以說是大成功了：

37名患者的6個月PFS率正好是70%，而13個月的中位PFS時間、27.3個月的中位OS，都比此前曲妥珠單抗+化療方案的資料，提高了近70%！

還是那句老話，一旦緩解就能長期獲益

治療的不良事件資料，整體上與曲妥珠單抗+化療的試驗差異不大，也就是說聯合治療安全性同樣可控。此外分析也顯示，患者是否先接受第一個週期的誘導治療，與最終的療效沒有明顯關聯。

而患者的活檢樣本二代基因測序、免疫組化檢查等結果顯示，

除了二代測序確認的HER2擴增之外，PD-L1表達水平、TP53等基因突變情況、腫瘤突變負荷（TMB）等指標，都沒有體現預測療效的價值

。

但HER2檢測的可靠度比較重要，免疫組化的結果還需要測序來複核

不過本次試驗入組的患者當中，並沒有檢出微衛星不穩定性高（MSI-H）和EB病毒陽性的患者。從理論上說，這兩個指標可能提示患者新抗原更多，更適合免疫治療，所以還是有望作為預測療效的生化標記物。

至於聯合治療在本次試驗中大獲成功的原因，研究團隊認為，可能與帕博利珠單抗增強曲妥珠單抗的主要殺傷機制——抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）、曲妥珠單抗能上調癌細胞PD-L1表達水平等原因有關［6-7］。

具體是怎麼一回事，就要等後續的基礎科研和臨床試驗給出答案啦。基於這項II期試驗的成功資料和方案，大規模的臨床III期試驗KEYNOTE-811也已啟動，希望到時候也能傳來振奮人心的好訊息

編輯神叨叨

由奇點糕歷時3個月打造的音訊課程《小細胞肺癌8講》重磅上線啦～ 我們用8講的課程，幫您回顧了小細胞肺癌領域近30年來的重要探索和進展。只需80分鐘，即可縱覽小細胞肺癌領域的前沿學術進展。

參考資料：

1。Janjigian Y Y， Maron S B， Chatila W K， et al。 First-line pembrolizumab and trastuzumab in HER2-positive oesophageal， gastric， or gastro-oesophageal junction cancer： an open-label， single-arm， phase 2 trial ［J］。 The Lancet Oncology， 2020。

2。Bang Y J， Van Cutsem E， Feyereislova A， et al。 Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer （ToGA）： a phase 3， open-label， randomised controlled trial［J］。 The Lancet， 2010， 376（9742）： 687-697。

3。Tabernero J， Hoff P M， Shen L， et al。 Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer （JACOB）： final analysis of a double-blind， randomised， placebo-controlled phase 3 study［J］。 The Lancet Oncology， 2018， 19（10）： 1372-1384。

4。Mitani S， Kawakami H。 Emerging Targeted Therapies for HER2 Positive Gastric Cancer That Can Overcome Trastuzumab Resistance［J］。 Cancers， 2020， 12（2）： 400。

5。https：//www。ascopost。com/issues/february-10-2019/first-line-trastuzumab-plus-pembrolizumab-shows-efficacy-in-patients-with-metastatic-esophagogastric-cancer/

6。Melero I， Berman D M， Aznar M A， et al。 Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer［J］。 Nature Reviews Cancer， 2015， 15（8）： 457-472。

7。Savas P， Loi S。 Investigating the positive relationship between tumor-infiltrating lymphocytes and trastuzumab therapy［J］。 Immunotherapy， 2014， 6（7）： 803-805。

頭圖來源：Pixabay

本文作者 | 譚碩